КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ: УСПЕШНОЕ КУПИРОВАНИЕ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО КОЖНОГО СИНДРОМА АНИФРОЛУМАБОМ НА ФОНЕ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ

АННОТАЦИЯ

Системная красная волчанка (СКВ) — системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, в основе которого образование органонеспецифических антител к антигенам ядер клеток и иммунных комплексов с развитием иммунного воспаления в тканях многих органов. По современным представлениям, один из ключевых механизмов иммунопатогенеза СКВ связан с нарушениями регуляции синтеза интерферона (ИФН) типа I, в связи с этим особое место в терапии этого заболевания занимает анифролумаб (АФМ), представляющий собой человеческие моноклональные антитела, связывающиеся с клеточными рецепторами для ИФН-α. Анифролумаб предназначен для лечения системной красной волчанки среднетяжелого и тяжелого течения с наличием аутоантител при недостаточном ответе на стандартную терапию. В статье представлен опыт успешного купирования генерализованного кожного синдрома на фоне СКВ Анифролумабом (Сафнело).

ABSTRACT

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a systemic autoimmune disease of unknown etiology, which is based on the formation of organ-specific antibodies to antigens of cell nuclei and immune complexes with the development of immune inflammation in the tissues of many organs. According to modern concepts, one of the key mechanisms of SLE immunopathogenesis is associated with dysregulation of interferon (IFN) type I synthesis, and therefore anifrolumab (AFM), which is a human monoclonal antibody that binds to cellular receptors for IFN-α, occupies a special place in the treatment of this disease. Anifrolumab is intended for the treatment of systemic lupus erythematosus of moderate to severe course with the presence of autoantibodies with insufficient response to standard therapy. The article presents the experience of successful relief of generalized skin syndrome on the background of SLE with Anifrolumab (Safnelo).

Ключевые слова: системная красная волчанка, интерферон, генно-инженерные биологические препараты, анифролумаб.

Keywords: systemic lupus erythematosus, interferon, genetically engineered biological drugs, anifrolumab.

Введение

Цитокины, как фундаментальный механизм, с помощью которого иммунная система поддерживается в равновесии, играют важную роль в этиологии и патогенезе системной красной волчанки (СКВ). Примером важного цитокина, участвующего в этиологии и патогенезе СКВ, является интерферон альфа (ИФН-α). ИФН-α является прототипом члена семейства интерферонов типа I, которое включает другие цитокины, включая ИФН-β, ИФН-ω, ИФН-κ и ИФН ε/τ. Все интерфероны типа I связываются с рецептором ИФН-α/β. ИФН-α продуцируется главным образом плазмоцитоидными дендритными клетками (pDC) и индуцирует дифференцировку моноцитов в миелоидные дендритные клетки (mDC), которые являются мощными антиген-презентирующими клетками[1].

Персистирующая выработка ИФН I типа может вызывать развитие как аутоиммунных реакций, так и хронического воспаления, что в конечном итоге приводит к повреждению тканей. Установлено, что ИФН I типа влияет на функцию B-клеток с помощью различных механизмов, способствующих их выживанию и длительной активации, что усиливает выработку аутоантител. ИФН I типа также усиливает цитотоксичность натуральных киллеров, продуцирующих ИФН-γ (относятся к ИФН II типа), которые играют важную роль в патогенезе СКВ[2].

До недавнего времени единственным зарегистрированным генно-инженерным биологическим препаратом (ГИБП), рекомендованным европейскими (EULAR) и российскими клиническими рекомендациями пациентам с СКВ с внепочечным поражением при неадекватном контроле заболевания, оставался белимумаб[3]. Изучение роли интерферонов (ИФН) в патогенезе СКВ послужило основанием для разработки анифролумаба (АФМ) – человеческого моноклонального антитела, взаимодействующего с субъединицей 1 ИФН рецепторов и подаляющего эффекты всех ИФН 1 типа[4].

Механизм действия Анифролумаба

АФМ индуцирует интернализацию IFNAR1, тем самым снижая его мембранную экспрессию, необходимую для сборки функционального ИФН-рецептора, состоящего из двух субъединиц – IFNAR1 и IFNAR2 (рис.1). Молекула АФМ специально сконструирована c тройной мутацией L234F/L235E/P331S в гене тяжелой цепи Ig, что приводит к снижению связывания молекул АФМ с мембранными клеточными Fc-рецепторами. Поэтому при введении в организм человека АФМ не обладают способностью индуцировать антитело-зависимую и комплемент-зависимую клеточную цитотоксичность, что снижает риск развития инфузионных реакций[5].

Рисунок 1. Механизм действия Анифролумаба в контексте патогенеза СКВ (рис. находится в интернет-доступе)

Показания к применению Анифролумаба

Согласно рекомендациям EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) 2023 г. по ведению пациентов с СКВ, АФМ показан пациентам, не отвечающим на лечение гидроксихлорохином (ГКХ, в виде монотерапии или в сочетании с ГК), или пациентам, которые не могут уменьшить дозу ГК ниже уровня, приемлемого для постоянного применения, (1a/A) в качестве терапии первой линии при СКВ с обширным поражением кожи и выраженным полиартритом. АФМ в качестве дополнительной терапии при высокой степени активности предлагается использовать главным образом при выраженных изменениях кожи[6].

В Российской Федерации АФМ зарегистрирован 27 февраля 2023 г. и показан в качестве дополнительной терапии для лечения взрослых пациентов со средней и высокой степенью активности СКВ при наличии аутоантител и недостаточном ответе на стандартную терапию[7].

Эффективность Анифролумаба

АФМ является первым препаратом, направленным на ингибирование ИФН типа I, эффективным при торпидном течении кожных и суставных проявлений, высоких лабораторных показателях активности СКВ[8]. Клинические испытания анифролумаба показали его эффективность в снижении активности болезни у пациентов с СКВ на основе результатов фазы 2b MUSE и исследований фазы III TULIP-1 и TULIP-2 [9]. В 2021г. управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило АФМ для лечения взрослых пациентов с СКВ со средней и высокой активностью, получающих базисную терапию [10]. Исследование TULIP-LTE также показало, что у пациентов, длительно применявших АФМ, сохранялось снижение активности заболевания и использовались более низкие дозы ГК, вплоть до их отмены[11].

Цель данной работы: продемонстрировать опыт применения ингибитора ИФН типа I при генерализованном кожном синдроме на фоне СКВ.

Для достижения цели необходимо выполнить следующие задачи:

1) проанализировать по данной теме научную литературу

2) провести сбор анамнеза пациентки

3) изучить медицинскую документацию пациентки

Методы и материалы исследования

Мы представляем клинический случай пациентки 53 лет с развитием генерализованного кожного синдрома на фоне системной красной волчанки, которая находилась на стационарном лечении в ревматологическом отделении ВКБ №2 в апреле 2023 года.

Обсуждение и результаты

В начале февраля 2023 года появились высыпания по типу красного пятна на правой кисти, пациентка также отметила повышение температуры до 38 градусов.  При появление высыпаний на животе обратилась к дерматологу, выставлен Herpes Zoster, назначено лечение без эффекта. Учитывая распространение кожного синдрома - эритемы на туловище и конечности, рекомендована консультация ревматолога.

При обследовании: лейкоциты 2,95*10^9/л, нейтрофилы 1,4*10^9/л, СОЭ 5 мм/ч, С3 1,03 г/л, С4 0,198 г/л, антитела к ядерным антигенам 4,9 МЕ/мл, антитела к ДНК 24,0 МЕ/мл, в ANA profile 3 - SS-A (+++), Ro-52 (+++), PCNA (+/-), ANA НРИФ - ядерный гранулярный тип свечения (+++), мелкогранулярный ядерный тип свечения (+++), цитоплазматический мелкогранулярный тип свечения (+), миозитная панель: Ro-52(+++), панель на аутоиммунные гепатиты: Ro-52 (+++), волчаночный антикоагулянт 0,79 усл. Ед, МАУ 0,1 мг/л, антитела к В2-гликопротеину 23,3 Ед/мл, антитела к кардиолипину 7,9  Ед/мл, по данным ЭХОКГ: прогиб ЗСМК, увеличение ЛП, возможно ЛЖ, НМК 1 ст., КТ ОГП - без патологии, антитела к SARS-CoV-2 Ig M отр., Ig G >500 BAU/мл. Врачом ревматологом, верифицирована СКВ, в качестве базисной терапии назначен Метипред 16 мг, Плаквенил 400 мг/сутки.

На фоне терапии отмечен незначительный регресс высыпаний в области нижних конечностей, но в виду появления новых высыпаний доза метипреда увеличена до 24 мг, рекомендовано проведение плазмафереза (проведено 3 курса), на фоне сочетанной терапии добились уменьшения кожных элементов.

В виду появления новых элементов и резистентности к терапии госпитализирована в ВКБ№2 в отделение ревматологии, где находилась на лечении с 18.04.2023 по 26.04.2023. В ходе госпитализации, учитывая высокую активность заболевания, резистентность к базисной терапии, определенны показания к терапии ГИБП Ритуксимабом согласно клиническим рекомендациям. Первый курс проведен в мае 2023 года. Спустя месяц после проведенной инфузии отмечено улучшение состояния, нормализация показателей крови, уменьшение кожного синдрома (фотогр. 1-3). Постепенно рекомендовано снижение дозы Метипреда, на фоне приема Плаквенила. От терапии базисными синтетическими препаратами (Циклоспорин/Метотрексат) отказалась в виду изложенных в аннотации побочных эффектов. К августу 2023 доза Метипреда была достигнута 12 мг.

Фотография 1-3. Динамика кожных проявлений СКВ: через 1 месяц после введения Ритуксимаба

В августе 2023 года пациентка не принимала Плаквенил, на фоне чего отметила выраженное обострение кожного синдрома. Консультирована ревматологом, рекомендовано увеличение дозы Метипреда до 16 мг, а также возобновлен прием Плаквенила 400 мг в сутки.

В связи с отсутствием эффекта от базисной терапии, анти-В-клеточной терапии, наличием некупируемого тотального кожного синдрома пациентке решением консилиума определены показания для ГИБТ ингибиторами интерферона I типа - Анифролумаб (Сафнело) согласно схеме терапии. В сентябре 2023 инициирована терапия Сафнело 300 мг, переносимость хорошая. В течении месяца удалось достигнуть купирование активного кожного синдрома, в местах распространенных эритематозных высыпаний, с десквамацией и шелушением сформировалась гиперпигментация кожи, кожа гладкая (фотогр. 4-5). Со стероидсберегающей целью планировалось назначение Метотрексата в дозе 10 мг с возможной последующей эскалацией дозы до 15 мг, но пациентка от терапии Метототрексатом отказалась.

Фотография 4-5. Динамика кожных проявлений СКВ: через месяц от начала терапии Анифролумабом

В августе 2024 года проведена последняя инфузия препарата Анифролумаб, доза Метилпреднизолона достигла 6 мг, продолжен прием Гидроксихлорохина в дозе 400 мг в сутки. Проведена телемедицинская консультация в НИИ им. Насоновой, по результату которого рекомендовано продолжить терапию Анифролумабом для поддержания минимальной активности заболевания, перевод на терапию Метотрексатом нецелессобразен учитывая кожный синдром. В сентябре 2024 года инфузия Анифролумаба выполнена за счет личных средств, продолжено снижение ГКС по схеме до полной отмены. В октябре 2024 года проведен консилиум на базе КГАУЗ ВКБ№2, где принято решение продолжить терапию Анифролумабом для поддержания достигнутой минимальной активности заболевания.

На май 2025 года пациентка продолжает лечение АФМ, в качестве базисной терапии в настоящее время получает Плаквенил 400 мг в сутки, поддерживается минимальная активность заболевания.

Заключение. Данный клинический случай демонстрирует реальное представление об использовании анифролумаба  при рефрактерном кожном синдроме у пациентки с СКВ. Одним из преимуществ препарата является относительно благоприятный профиль безопасности, во время лечения не зарегистрировано развития инфузионных реакций.  Наш опыт подтверждает быстрый эффект препарата у пациентов с активной СКВ: АФМ обеспечивает быстрое улучшение в виде регресса кожных проявлений с нормализацией иммунологических показателей, что позволяет снизить дозу глюкокортикостероидов, а в перспективе дает возможность отменить их и достичь клинико-лабораторной ремиссии. Анифролумаб представляет собой многообещающее средство для лечения системной красной волчанки, предлагая новый подход к управлению этим сложным заболеванием. С его помощью пациенты могут надеяться на значительное улучшение состояния и качества жизни.

Список литературы:

1. Т.М. Решетняк, Е.А. Асеева, А.А. Шумилова, А.М. Лила. Ингибитор рецепторов интерферона 1 типа (анифролумаб – «Сафнело») в лечении пациентов с СКВ (описание клинических наблюдений). Поликлиника. 2023; 3(2): 20-26.
2. Попкова Т.В., Панафидина Т.А. Генно-инженерные биологические препараты в лечении системной красной волчанки. Эффективная фармакотерапия. 2024; 20 (32): 22–29.  DOI 10.33978/2307-3586-2024-20-32-22-29
3. Пядушкина Е.А., Игнатьева В.И., Ягненкова Е.Е., Деркач Е.В. Клинико-экономический анализ терапии анифролумабом пациентов с системной красной волчанкой в Российской Федерации. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2023;45(4):33–41.
4. Бугрова О.В., Зонова Е.В., Новиков П.И., Пугач В.А., Чурилова В.О., Буланов Н.М., Моисеев С.В. Краткосрочная эффективность анифролумаба в лечении системной красной волчанки. Клиническая фармакология и терапия. 2024№2: 63-69.
5. Насонов Е.Л., Авдеева А.С., Попкова Т.В. Новые возможности фармакотерапии системной красной волчанки: перспективы применения анифролумаба (моноклональные антитела к рецепторам интерферона типа I). Научно-практическая ревматология. 2021;59(5):537–46
6. Асеева ЕА, Соловьев СК, Решетняк ТМ, Лила АМ. Точка зрения на применение анифролумаба у больных системной красной волчанкой с недостаточной эффективностью стандартной терапии в реальной клинической практике. Комментарии российских экспертов. Современная ревматология. 2024;18(3):122-127.
7. Болотова ЕВ, Яковлева ЕВ, Ильиных ЕК, Рассовская ТА. Опыт использования анифролумаба в лечении пациентов с системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология. 2025;63(1):64–69.
8. Баранов АА, Асеева ЕА, Соловьев СК, Никишина НЮ, Малыгина ЕА, Абиcсова ТО, Пименова ЖЮ, Решетняк ТМ,Макаров СА, Лапкина НА, Лила АМ. Быстрое достижение низкой активности заболевания на фоне применения ингибитора интерферона типа I у пациента с торпидным течением системной красной волчанки (описание клинического случая). Современная ревматология. 2024;18(3):71–77 DOI: 10.14412/1996-7012-2024-3-71-77
9. Furie R, Morand EF, Askanase AD, Vital EM, Merrill JT, Kalyani RN, Abreu G, Pineda L, Tummala R. Anifrolumab reduces flare rates in patients with moderate to severe systemic lupus erythematosus. Lupus. 2021 Jul;30(8):1254-1263. doi: 10.1177/09612033211014267. Epub 2021 May 12. PMID: 33977796.
10. Болотова ЕВ, Яковлева ЕВ, Ильиных ЕК, Рассовская ТА. Опыт использования анифролумаба в лечении пациентов с системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология. 2025;63(1):64–69.
11. Morand EF, van Vollenhoven R, Furie R, et al. Lupus low disease activity state attainment in the phase 3 placebo-controlled TULIP long-term extension trial of anifrolumab. Ann Rheum Dis. 2023;82(Suppl. 1):33-4. 10.1136/annrheumdis-2023-eular.1568