ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПРЕДИКТОРОВ РИСКА И ЛАБОРАТОРНЫХ МАРКЕРОВ В ОЦЕНКЕ ФОРМИРОВАНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

АННОТАЦИЯ

Настоящее исследование посвящено изучению диагностической значимости ревматоидного фактора (РФ) и антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) в прогнозировании осложнений и сравнительной характеристике пациентов с осложнённым и неосложнённым течением ревматоидного артрита (РА). В выборку вошли 31 пациент: 54,8% (17 пациентов) с осложнённым и 45,2% (14) с неосложнённым течением РА. В ходе исследования установлено, что осложнённое течение РА встречалось среди пациентов старшего возраста (средний возраст 53,06 года по сравнению с пациентами молодого возраста - 37,14 года), которые имели большую продолжительность заболевания  (в среднем 13,5 года по сравнению 2,6 года в группе сравнения), и коморбидные заболевания (76,47%  пациентов (13) из 17 с осложнениями по сравнению 0 пациентов в группе сравнения).  Логистическая регрессия показала, что РФ значимо предсказывает развитие деформаций (p ≈ 0,03, OR = 1,04), а АЦЦП имеет связь с развитием анкилоза (p ≈ 0,02, OR = 1,01). Результаты могут быть использованы для стратификации риска осложнений и выбора оптимальной терапии.

ABSTRACT

This study focuses on the comparative analysis of patients with complicated and uncomplicated rheumatoid arthritis (RA) and the diagnostic significance of rheumatoid factor (RF) and anti-cyclic citrullinated peptide antibodies (anti-CCP) in predicting complications. The sample included 31 patients: 17 with complicated and 14 with uncomplicated RA. Complicated patients were older (mean age 53.06 years vs. 37.14 years), had a longer disease duration (13.5 years vs. 2.6 years), and more often had comorbidities. Logistic regression revealed that RF significantly predicts deformities (p ≈ 0.03, OR = 1.04), while anti-CCP is associated with ankylosis (p ≈ 0.02, OR = 1.01). The findings can be applied for risk stratification and treatment optimization.

Ключевые слова: Ревматоидный артрит, Осложнённое течение, РФ, АЦЦП, Логистическая регрессия

Keywords: Rheumatoid arthritis, Complicated course, RF, Anti-CCP, Logistic regression.

Введение

Цель исследования: Разработать модель стратификации риска осложнений ревматоидного артрита на основе многофакторной логистической регрессии с учётом клинико-демографических характеристик и лабораторных маркеров.

Задачи:

1. Провести сравнительную характеристику пациентов с ревматоидным артритом.

2. Изучить предикторы риска и оценить диагностическую значимость лабораторных маркеров в формировании  осложнений ревматоидного артрита.

Актуальность. Ревматоидный артрит (РА) — хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее суставы и приводящее к серьёзным осложнениям, таким как деформации, анкилоз и эрозии, что существенно снижает качество жизни пациентов [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, РА затрагивает около 0,5–1% населения[2]. В последние годы внимание исследователей сосредоточено на изучении факторов риска осложнённого течения РА и диагностической значимости лабораторных маркеров. [3, 4].

Несмотря на многочисленные исследования, до сих пор нет единого мнения исследователей касательно ведущих предикторов риска формирования осложнений, которые, как известно, определяют прогноз заболевания. В литературе недостаточно полно изучена связь между клинико-демографическими характеристиками пациентов (возраст, пол, длительность заболевания, коморбидная патология) и развитием осложнений РА [5,6].  Осложнённое течение РА остаётся серьёзной проблемой современной медицины, так как своевременное выявление предикторов риска позволяет оптимизировать лечение и улучшить прогноз [7].

Материалы и методы исследования: Тип исследования: ретроспективный. Объектом исследования являлись 31 пациент, находившиеся на динамическом наблюдении у ревматолога и врача общей практики в условиях ПМСП с верифицированным диагнозом: Ревматоидный артрит (М05). Среди 31 пациентов: 54,8%(17) с осложнённым течением (I, основная группа) и 45,2%(14) с неосложнённым (II, контрольная группа). Верификация диагноза основывалась на данных общепринятых лабораторных и инструментальных методов диагностики в соответствии с клиническим протоколом МЗ РК. Осложнённое течение определялось наличием деформаций, анкилоза или эрозий, подтверждённых рентгенологически.

 Материалы исследования: база данных из электронного паспорта здоровья КМИС. Методы статистического исследования: Хи – квадрат Пирсона, U – тест Манна Уитни, многофакторный анализ (логистическая регрессия). Критерии включения: пациенты с ревматоидным артритом (М05)  без осложнений и с наличием осложнений. Критерии исключения: пациенты, не имеющие диагноза ревматоидный артрит, пациенты в стадии декомпенсации по основному заболеванию – ревматоидный артрит.

В ходе исследования нами проанализированы следующие клинико-демографические характеристики: гендерный состав, возраст, продолжительность заболевания, коморбидная патология, наследственный анамнез. Из лабораторных маркеров нами изучены показатели ревматоидного фактора (МЕ/мл) и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (Ед/мл). Для достижения 2 цели нашего исследования использовалась формула для моделирования вероятности события. Формула расчета значимости лабораторных маркеров в развитии осложнений:

,

 где P - вероятность осложнения, β0 – константа, β1 – коэффициент для РФ, β2 – коэффициент для АЦЦП. Для определения коэффициентов регрессии было использовано компьютерное программное обеспечение, Minitab (Minitab 19.1.1.0).

Результаты и обсуждения

Изучение гендерного состава среди обследованных пациентов показал, что  осложнения чаще были выявлены среди лиц женского пола и соответствовали  абсолютным\относительным  значениям:76,47% женщин (13) против 23,53% мужчин (4) в основной группе, 50% (7)женщин против 50% мужчин (7) в контрольной группе, распределение пола в группе пациентов без осложнений одинакова (рисунок 1). Для оценки различий был применён  χ2-тест, c помощью которого, было рассчитано значение p, что составило 0,126.  Это дает нам основание сделать вывод о том, что статистически значимой разницы  между группами нет. Связи пола и наличия осложнений не выявлено.

По возрастным категориям распределение было следующим: среди пациентов с осложнениями (n=17): Молодые (до 44 лет) = 0, Средний возраст (45-59 лет) = 14 (82,4%), Пожилой возраст (60 – 74 года) = 3 (17,6%). Среди пациентов без осложнений (n=14): Молодой возраст = 10 (71,4%), Средний возраст = 4 (28,6%), Пожилой возраст = 0. Анализ возрастного состава показал, что средний возраст в основной группе  составил 53,06 года (медиана 53 года, размах 17 лет), в то время как в контрольной группе - 37,14 года (медиана 38 года, размах 16 лет) (рисунок 2). Возраст пациентов в группе с осложнениями статистически значимо отличается от возраста в группе без осложнений основываясь на расчеты U – теста Манна Уитни (p ≈ 0,043).

Изучение продолжительности  РА среди пациентов контрольной  группы показало, что для данной группы длительность заболевания среди больных с РА составила  13,5 года (медиана 13 лет, размах 8 лет) по сравнению с  2,6 года (медиана 2,5 года, размах 4 года) среди пациентов основной группы.  На основании расчетов, выполненных с помощью U-тест Манна-Уитни, результаты показали о статистически значимом различии между группами. Это подтверждает, что более длительное течение болезни увеличивает вероятность развития осложнений, чаще в виде  деформации и анкилоза суставов.

На рисунке 3 представлено распределение продолжительности заболевания среди больных РА основной и контрольной групп. 

Изучение распространенности коморбидных заболеваний среди обследованных пациентов показал, что у 76,47% (13) из 100% (17) I основной группы пациентов с осложнениями есть сопутствующие заболевания, тогда как среди больных без осложнений (II группы) они не выявлены (рисунок 4, рисунок 5). χ2-тест показал высокую статистическую значимость различий (p < 0,001). Пациенты с сопутствующими заболеваниями имеют более высокий риск развития осложненного артрита. Ведущими сопутствующими заболеваниями среди пациентов основной группы были: среди 100% (13 пациентов) с осложнениями, 61,5% (8) пациентов имели верифицированный диагноз артериальная гипертензия, 23% (3) сахарный диабет 2 типа, 15,5% (2) пациента имели бронхиальную астму.

Исследование значимости такого фактора риска как отягощенная наследственность показал следующее (рисунок 6). Изучение анамнеза заболевания среди пациентов контрольной и основной групп не показало значимых различий по наличию наследственной предрасположенности среди больных и I и  II групп. Статистическая обработка полученных данных по фактору наследственности подтвердил отсутствие достоверной разницы (p = 0,29, χ2-тест). Таким образом, наследственность не является определяющим фактором для развития осложнённого течения РА в данной выборке.

Диагностическая значимость маркеров. Для реализации цели научного проекта нами изучены показатели маркеров: ревматоидный фактор (РФ)  и Антитела к циклическому цитруллин-содержащему пептиду (АЦЦП) в абсолютных значениях: РФ измерялся в МЕ/мл, АЦЦП — в Ед/мл. У пациентов из I группы (54,8% пациентов (17) значения РФ варьировались от 175 до 200 МЕ/мл (медиана 190 МЕ/мл), а значения АЦЦП — от 600 до 915 Ед/мл (медиана 757,5 Ед/мл). У пациентов без осложнений из II группы (45,2% пациентов (14)) значения РФ составляли от 49 до 180 МЕ/мл (медиана 152,5 МЕ/мл), а значения АЦЦП — от 220 до 600 Ед/мл (медиана 410 Ед/мл).

Среди пациентов из I группы с осложнениями 100% (17) имели эрозии в виде осложнений, 18% (3) имели анкилоз, 29% (5) были с деформациями, 6% пациент (1) имел тендовагинит в виде  осложнения и 6% (1) – разрыв сухожилия. 

Для выявления диагностической значимости  РФ и АЦЦП в формировании осложнений  нами была  использована многофакторная логистическая регрессия. Для определения коэффициентов регрессии нами было использовано компьютерное программное обеспечение, Minitab (Minitab 19.1.1.0). Логистическая регрессия показала, что РФ значимо предсказывает риски формирования деформаций в пораженных суставах (p ≈ 0,03, OR = 1,04).  В то время как АЦЦП имеет более значимую связь с формированием анкилозом (p ≈ 0,02, OR = 1,01).

Как представлено на рисунке 7,  что пациенты с деформациями  имеют более высокие значения РФ (175–200 МЕ/мл), чем пациенты без деформаций (РФ  49–180 МЕ/мл), что подтверждает значимость РФ для прогнозирования деформаций.

На рисунке 8 нами представлены значения РФ у пациентов с осложнениями в виде деформаций. Согласно рис. 7 у пациентов с деформациями медиана РФ составляет 190 МЕ/мл, а у пациентов без деформаций — 152,5 МЕ/мл. Разброс значений у пациентов без деформаций больше (от 49 до 180 МЕ/мл), чем у пациентов с деформациями (от 175 до 200 МЕ/мл), подчёркивая связь РФ с деформациями.

Как показано на рисунке 9  пациенты с анкилозом  имеют более высокие значения АЦЦП (600–915 Ед/мл), чем пациенты без анкилоза ( 220–600 Ед/мл). С помощью логистической регрессии, используя формулы, были получены данные РФ: p ≈ 0,45, АЦЦП: p ≈ 0,012 Результат для маркера РФ: 𝑝≈0,45>0,05 → РФ не имеет связи с анкилозом. Для АЦЦП: p≈0,012<0,05 , что  указывает на значимую связь АЦЦП с формированием анкилоза суставов. Данные значения дают нам основания указать на важность АЦЦП для прогнозирования развития анкилоза у пациентов с РА.

Обсуждение

Полученные результаты нашего исследования   позволяют оценить значимость предикторов риска в развитии ревматоидного артрита среди больных. Было установлено, что осложненное течение чаще наблюдается у пациентов среднего возраста, при этом значимости пола с развитием осложненного РА выявлено не было. Также было выявлено то, что продолжительность заболевания является одним из предикторов риска развития осложнений. При этом, более длительное течение болезни увеличивает вероятность развития осложнений, чаще в виде деформации и анкилоза суставов.

В ходе исследования на основе статистической обработки  нами было показано, что  наследственность не является определяющим фактором для развития осложнений в  течение ревматоидного артрита.

Анализ сопутствующих заболеваний, как предиктора риска, показал, что наличие коморбидной патологии, отягощает течение РА, способствуя развитию осложнений.

В ходе исследования установлено, что ревматоидный фактор  является значимым предиктором формирования деформаций, а повышенные значения АЦЦП связаны с развитием анкилоза. Указанные закономерности нами были рассчитаны на основании формулы для расчёта вероятности деформаций и анкилоза.

Заключение.  На основании проведенного исследования нами  разработана модель стратификации риска формирования осложнений ревматоидного артрита на основе многофакторной логистической регрессии, учитывающей клинико-демографические характеристики и лабораторные маркеры.

Выявлены ведущие клинико-демографические характеристики: возрастной состав (лица среднего и пожилого возраста), большая продолжительность заболевания, наличие коморбидной патологии. Выявленная в ходе исследования связь антител к циклическому цитруллин-содержащему пептиду с развитием анкилоза  может играть важную роль в предотвращении развития данного вида осложнения у пациентов с ревматоидным артритом. Также как и влияние ревматоидного фактора  в развитии деформаций, могут быть полезны для прогнозирования данного вида осложнения в практике клинического врача.

Разработанная модель многофакторной логистической регрессии, включающая формулу для расчёта вероятности деформаций представляет собой важный инструмент для стратификации риска формирования осложнений.  Следовательно, полученные в ходе исследования результаты сравнительного анализа  позволяют использовать предикторы риска в виде клинико-демографических характеристик, и лабораторные маркеры для прогнозирования осложнений на ранних этапах  в клинической практике.

Список литературы: