ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОГЕНОМИКИ У БЕРЕМЕННЫХ

АННОТАЦИЯ

Влияние лекарственных средств на организм беременной женщины и плод является важным вопросом лекарственной терапии. Физиологические и гормональные изменения, а также существование фетоплацентарной системы, в определенной мере изменяет фармакокинетику и фармакодинамику веществ. В ходе многочисленных исследований было установлено, что данные изменения генетически детерминированы. Изучением генетических закономерностей метаболизма ксенобиотиков и их влиянием на организм занимается такая область клинической фармакологии, как фармакогеномика. Целью нашего исследования является изучение и анализ особенностей фармакогеномики у беременных и терапевтических эффектов лекарственных средств на организм матери и плода по данным современной научной литературы отечественных и зарубежных авторов. Методом исследования явился анализ, изучение и обобщение данных современной научной литературы и публикаций, посвященных фармакогеномики беременных. Нами использовались специализированные научные базы данных eLIBRARY и PubMed, с применением методов индукции, дедукции, описания, сравнения, конкретизации. Фармакогеномика способствует межиндивидуальной вариабельности реакции на многие лекарства, и необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как наилучшим образом провести терапию у беременных. Необходимы дальнейшие исследования для определения перспективы фармакогеномики в персонализации медикаментозной терапии.

ABSTRACT

The effect of drugs on the body of a pregnant woman and fetus is an important issue of drug therapy. Physiological and hormonal changes, as well as the existence of the fetoplacental system, alter the pharmacokinetics and pharmacodynamics of substances to a certain extent. In the course of numerous studies, it has been established that these changes are genetically determined. The field of clinical pharmacology, such as pharmacogenomics, is engaged in the study of the genetic patterns of xenobiotic metabolism and their effect on the body. The purpose of our study is to study and analyze the features of pharmacogenomics in pregnant women and the therapeutic effects of drugs on the body of the mother and fetus according to modern scientific literature of domestic and foreign authors. The research method was the analysis, study and synthesis of data from modern scientific literature and publications on the pharmacogenomics of pregnant women. We used specialized scientific databases eLibrary and PubMed, using methods of induction, deduction, description, comparison, and specification. Pharmacogenomics contributes to the interindividual variability of response to many medications, and more research is needed to understand how best to administer therapy in pregnant women. Further research is needed to determine the prospects of pharmacogenomics in the personalization of drug therapy.

Ключевые слова: Фармакогеномика, действие препаратов,  беременность, фармакокинетика, фетоплацентарный барьер.

Keywords:  Pharmacogenomics, drug action, pregnancy, pharmacokinetics, fetoplacental barrier.

Введение. В клинической практике вопрос лекарственной терапии беременных женщин является проблемным. Большая часть препаратов либо противопоказаны при беременности, либо возможность их использования не проверена в ходе клинических исследований [12]. Влияние лекарственных препаратов на организм матери и сам плод, наличие фетотоксических и тератогенных свойств является одними из ключевых характеристик препарата, что отражено в классификации препаратов FDA [17].

Цель работы: изучить и проанализировать особенности фармакогеномики у беременных и терапевтических эффектов лекарственных средств на организм матери и плода по данным современной научной литературы отечественных и зарубежных авторов.

Материалы и методы. Проведен системный анализ, изучение и обобщение данных современной научной литературы и публикаций на глубину до 10 лет, посвященных тематике исследования, используя специализированные научные базы данных eLIBRARY и PubMed, с применением методов индукции, дедукции, описания, сравнения, конкретизации.

Результаты и обсуждение. Важно отметить, что в организме беременной женщины функционально изменяется фармакокинетика лекарственных препаратов [11,21]. В частности, можно отметить увеличение времени транзита лекарственных веществ в ЖКТ, усиление почечной фильтрации и общее ускорение метаболизма [2, 6]. Основной системой защиты, трансформации и транспорта ксенобиотиков является фетоплацентарный барьер [8]. Активность ферментов, метаболизирующих лекарственные средства I и II фазы, по-разному изменяется во время беременности, в результате чего концентрации лекарств у некоторых препаратов существенно различаются, что влияет на эффективность или токсичность. Переносчики плаценты играют важную динамическую роль в определении воздействия лекарств на плод. За последние два десятилетия понимание акушерской фармакологии расширяется. Однако для оказания эффективной фармакологической помощи беременным пациенткам и развивающемуся плоду критически необходимы дополнительные исследования [16]. Активная фармакотерапия и профилактика у беременных женщин нередко приводит к полипрагмазии. Так почти 30% женщин принимают четыре или более лекарств (отпускаемых по рецепту или без рецепта) в течение первого триместра. Примерно 80% женщин принимают по крайней мере одно лекарство (отпускаемое по рецепту или без рецепта, не включая витамины и препараты железа) в течение первого триместра [7]. Назначение лекарств во время беременности требует понимания существенных динамических, физиологических и метаболических изменений, а также оценки рисков и пользы [5]. Особенности метаболизма у беременных женщин активно изучаются на примере фармакологической группы ингибиторов обратного захвата серотонина. Данные препараты используются в терапии нарушений нервной системы и депрессивного синдрома [1].

Важная роль в метаболизме лекарственных средств отводится не только к общим физиологическим процессам гестации, но и фармакогеномике – генетически обусловленным особенностям действия препаратов на организм матери и плода [10]. Понимание фармакогенетической ответственности особенно важно, учитывая, что использование лекарств во время беременности является распространенным явлением.  Имеются доказательства того, что генетические полиморфизмы являются детерминантами предрасположенности к гинекологическим и акушерским заболеваниям [9]. Более того, терапевтические эффекты препаратов, используемых в репродуктивной и перинатальной медицине, вероятно, модулируются генетическими факторами. Примечательно, что отсутствие доказательств в репродуктивной медицине в отношении генетической изменчивости усугубляется тем фактом, что многие используемые в настоящее время препараты не изучались во время беременности.

Исследование полиморфизма генов необходимо для развития фармакогенетики. Полиморфизм генов ферментов признан основной причиной нарушений гемостаза, привычного невынашивания беременности, а также опухолей эндометрия и молочных желез [20]. Исследования полиморфизма гена АDRB2 указывают на его роль в увеличении рисков преждевременных родов [3]. Также определена роль фармакогенетики в чувствительности к прогестероновой поддержке и нифедипину при преждевременных родах. Что обусловлено в первую очередь генетической детерминацией ферментов, таких как CYP3A [14]. Полиморфизм гена CYP3A5 также определен как причина неразвивающейся беременности [4].

Описаны исследования полиморфизма рецептора ФСГ (p.N680S, rs6166) и вызванная им резистентностью к кломифенцитрату. Неотвечаемость на терапию кломифеном обуславливает невозможность эффективной стимуляции овуляции и лечения бесплодия [15].

Существуют исследования, посвященные фармакогенетике ответа на антигипертензивную терапию при преэклампсии. В этих исследованиях изучалась ассоциация генетических полиморфизмов с подгруппами пациентов, которые реагировали или не реагировали на антигипертензивную терапию метилдопой, нифедипином и гидралазином [18]. Эти фармакогенетические исследования включали полиморфизмы, которые модифицируют экспрессию генов-кандидатов, связанных с различными патофизиологическими процессами при ПЭ [12]. Перспективным исследованием фармакогенетики беременной и плода является генетический скрининг плаценты [19]. Достижения фармакогеномики может помочь и в выборе препаратов и типа анестезиологического пособия в родах и профилактики хронической послеоперационной боли [13].

Заключение. Фармакогеномика способствует межиндивидуальной вариабельности реакции на многие лекарства, и необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как наилучшим образом провести терапию у беременных. Фармакогенетика при беременности все еще является развивающейся областью. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить эффективность фармакогенетики в персонализации медикаментозной терапии во время беременности, хотя новые данные акушерской терапии дают представление о будущих возможностях лечения акушерских осложнений у беременных.

Список литературы:

1. Загородникова, К.А. Генетические и физиологические предпосылки к индивидуальному воздействию селективных ингибиторов обратного захвата серотонина во время беременности и грудного вскармливания / К.А. Загородникова, С.Ю. Новикова // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2022. - № 1. – С. 6-14.
2. Островская, А.В. Особенности фармакогенетики лекарственных препаратов при беременности / А.В. Островская, С.А. Шер // Педиатрическая фармакология. – 2010. - № 5. – С. 44-47.
3. Полиморфизм гена ADRB2 и состояние угрозы реждевременных родов / Р.Е. Казаков, Р.А. Чилова, К.О. Акопов [и др.] // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2021. - № 1. – С. 9-17.
4. Частота полиморфизма rs776746 в гене CYP3A5 у женщин с неразвивающейся беременностью / К.А. Загородникова, Ю.Г. Рустанович, Д.Ф. Костючек [и др.] // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2018. - № 1. – С. 27-30.
5. Betcher, H.K. Pharmacogenomics in pregnancy [Electronic resource] / H.K. Betcher, A.L. George // Seminars in Perinatology. – 2020. - № 44. – URL: Pharmacogenomics in pregnancy - ScienceDirect ().
6. Eke, A.C. An update on the physiologic changes during pregnancy and their impact on drug pharmacokinetics and pharmacogenomics [Electronic resource] / A.C. Eke // Journal of Basic and Clinical Physiology and Pharmacology. – 2021. - № 33 (5). – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34881531/ ().
7. Feghali, M. Pharmacokinetics of drugs in pregnancy [Electronic resource] / M. Feghali, R. Venkataramanan, S. Caritis // Seminars in perinatology. – 2015. - № 39 (7). – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26452316/ ().
8. Fundamentals of Clinical Pharmacology With Application for Pregnant Women [Electronic resource] / A.S. Patil, J. Sheng, S.K. Dotters-Katz [et al.] // Journal of Midwifery & Women`s Health. -  2017. - № 62 (3). – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28498553/ ().
9. Haas, D.M. Obstetric therapeutics-how pharmacogenetics may inform drug therapy for pregnant women in the future [Electronic resource] / D.M. Haas // Obstet Gynecol Surv. – 2013. - № 68 (9). – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25102121/ ().
10. Haas, D.M. Pharmacogenetics and individualizing drug treatment during pregnancy [Electronic resource] / D.M. Haas // Pharmacogenomics. – 2014. - № 15 (1). – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24329192/ ().
11. Haas, D.M. Pharmacogenetics and other reasons why drugs can fail in pregnancy: higher dose or different drug? [Electronic resource] / D.M. Haas, M.D`Alton // Obstetrics & Gynecology. – 2012. - № 120 (5). – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23090536/ ().
12. Jacqz-Aigrain, E. Effects of drugs on the fetus [Electronic resource] / E. Jacqz-Aigrain, G. Koren // Seminars in Fetal & Neonatal medicine. – 2005. - № 10 (2). – URL:  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15701579/ ().
13. Landau, R. Pharmacogenetics in obstetric anesthesia [Electronic resource] / R. Landau, J.C. Kraft // Current Opinion in Anesthesiology. – 2010. - № 23 (3). – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20440109/ ().
14. Manuck, T.A. Pharmacogenomics of preterm birth prevention and treatment [Electronic resource] / T.A. Manuck // BJOG. – 2016. - № 123 (3). – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26542879/ ().
15. Overbeek, A. Pharmacogenomics of ovulation induction: facilitating decisions on who, when and how to treat [Electronic resource] / A. Overbeek, N. Lambalk // Pharmacogenomics. – 2009. - № 10 (9). – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19761360/ ().
16. Pinheiro, E.A. Drugs in pregnancy: Pharmacologic and physiologic changes that affect clinical care [Electronic resource] / E.A. Pinheiro, C.S. Stika // Seminars in Perinatology. – 2020. - № 44. – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32115202/ ().
17. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Drugs Commonly Used in Pregnancy and Parturition [Electronic resource] / J. Ansari, B. Carvalho, S.L. Shafer, P. Flood [et al.] // Anesthesia & Analgesia. – 2016. - № 122 (3). – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26891392/ ().
18. Pharmacogenetics in the treatment of preeclampsia: current findings, challenges and perspectives [Electronic resource] / M.R. Luizon, A.C. Palei, R.C. Cavalli [et al.] // Pharmacogenomics. – 2017. - № 18 (6). – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28358601/ ().
19. Prenatal pharmacogenomics: a promising area for research [Electronic resource] / E.H.Dorfman, E.Y. Cheng, M.F. Hebert [et al.] // Pharmacogenomics. – 2016. - № 16 (4). – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27168097/ ().
20. Tempher, C.B.        Applications of polymorphisms and pharmacogenomics in obstetrics and gynecology [Electronic resource] / C.B. Tempher, C. Schneeberger, J.C. Huber // Pharmacogenomics. – 2004. - № 5 (1). – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14683420/ ().
21. Zhao, Y. Basic obstetric pharmacology [Electronic resource] / Y. Zhao, M.F. Hebert, R. Venkataramanan // Seminars in perinatology. – 2014. - № 38 (8). – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25281357/ ().