СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ХРОНИЧЕСКОГО ТОНЗИЛЛИТА В РАЗВИТИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

АННОТАЦИЯ

Введение. В настоящее время наблюдается ренессанс исследований, посвященных взаимосвязи между хроническим тонзиллитом и тонзиллэктомиями и развитием онкологических заболеваний [1, 2]. Таким образом, результаты более чем 30-летних проспективных наблюдений позволяют собрать данные «за» и «против» теории онкогенеза, взаимосвязанной с патологией миндалин, которая широко обсуждалась в публикациях 70-х – 80-х годов 20 века [3].

Цель: Проанализировать данные о взаимосвязи патологии миндалин (хронический тонзиллит) и случаев тонзиллэктомии по поводу хронического тонзиллита и онкологической патологии.

Материалы и методы: Был проведен анализ статей, найденных в поисковой базе PubMed по поисковым словам (tonzillitis) & (oncology), и из найденных 4,712 результатов (опубликованных в период 1945-2024 гг) были выбраны для анализа 37 статей, отвечавших следующим требованиям: статья отражала серию клинических наблюдений, либо результаты эпидемиологического исследования, и содержала информацию о взаимосвязи хронического воспалительного процесса в миндалинах и развития неопластического процесса.

Результаты: В настоящий момент накоплено достаточно много информации, которая свидетельствует о взаимосвязи хронического тонзиллита, тонзиллэктомий с развитием онкологических заболеваний. Хотя ряд исследователей приводят доводы в пользу отсутствия такой взаимосвязи, но большее количество данных говорит о негативном влиянии тонзиллита на риск развития онкологических процессов.

Выводы: Имеются убедительные доказательства взаимосвязи хронического воспалительного процесса в миндалинах и развития онкологической патологии ротоглотки и злокачественных новообразований иных локализаций. Ключевыми факторами для формирования этой взаимосвязи являются хронический воспалительный процесс, формирующийся на фоне глоточной патологии, а наиболее выраженные изменения в функционировании иммунной системы организма проявляются при декомпенсированной форме хронического тонзиллита. Они обусловлены воздействием нервно-рефлекторного, бактериемического, токсиемического (за счет дессиминации токсинов гематогенным или лимфогенным путем) и аллергического компонентов хронического воспалительного процесса при тонзиллите.

ABSTRACT

Introduction. There is currently a renaissance of research on the relationship between chronic tonsillitis and tonsillectomy and the development of cancer [Jinfeng Liang, Gábor Holló]. Thus, the results of more than 30 years of prospective observations allow us to collect data "for" and "against" the theory of oncogenesis associated with tonsil pathology, which was widely discussed in publications in the 70s - 80s of the 20th century [1, 2, 3].

Objective: To analyze data on the relationship between tonsil pathology (chronic tonsillitis) and cases of tonsillectomy for chronic tonsillitis and cancer pathology. Materials and methods: An analysis of articles found in the PubMed search database using the search words (tonzillitis) AND (oncology) was performed, and out of 4,712 results found (published in the period 1945-2024), 30 articles were selected for analysis that met the following requirements: the article reflected a series of clinical observations or the results of an epidemiological study, and contained information on the relationship between the chronic inflammatory process in the tonsils and the development of the neoplastic process.

Results: At present, a sufficient amount of information has been accumulated that indicates the relationship between chronic tonsillitis, tonsillectomy with the development of cancer. Although a number of researchers argue in favor of the absence of such a relationship, a larger amount of data indicates a negative impact of tonsillitis on the risk of developing cancer. Conclusions: It is necessary to draw the attention of clinicians to a sufficient number of oncological diseases that develop against the background of pharyngeal pathology, but are often not considered in the context of this relationship. It is necessary to understand that the most pronounced changes in the functioning of the body's immune system occur in the decompensated form of chronic tonsillitis. They are caused by the effects of neuroreflex, bacteremic, toxicemic (due to the dissemination of toxins by hematogenous or lymphogenous routes) and allergic mechanisms.

Kлючевые слова: хронический тонзиллит, онкопатология, напряженность иммунитета, сопряженные патологии, антибиотики, миндалины, декомпенсация, онкокиллеры.

Keywords: Chronic tonsillitis, oncopathology, immune tension, associated pathologies, antibiotics, tonsils, decompensation, oncokillers.

Роль миндалин в иммунитете, патогенезе хронического воспаления и формировании онкогенной предрасположенности. За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в отношении знаний о функциях миндалин в иммунитете, - в частности, описана их важная роль в развитии иммунных клеток с мощной противоопухолевой активностью, естественных киллеров (NK) [4 , 5] . Длительное воспаление рассматривается как один из фундаментальных механизмов канцерогенеза [6, 7]. Воспалительный процесс в миндалинах - это не просто локальное воспаление миндалин, а сложное патофизиологическое состояние, способное формировать благоприятную почву для канцерогенеза ротоглотки [8]. Еще в 70-х и 80-х годах прошлого века гипотезы о тонзилогенной природе опухолевых процессов были отражены в ряде оригинальных исследований и публикациях обзорного характера [9, 10, 11, 12, 13, 14]. Данные исследований последних 5-7 лет говорят о том, что при хроническом тонзиллите в миндалинах отмечается избыточная продукция провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α, IL-1β), сдвигающая баланс в сторону постоянной активации иммунных клеток; Снижение локальной продукции IgA и изменение соотношения Т-хелперов/Т-супрессоров, что ослабляет контроль над патогенами [15, 16].

Таким образом, хроническое воспаление подрывает иммунную «бдительность» и повышает проницаемость для потенциально онкогенных агентов. Кроме того, при хроническом тонзиллите развивается устойчивое нарушение микрофлоры: увеличение доли анаэробов (Prevotella, Fusobacterium), способных поддерживать воспаление и вырабатывать метаболиты, повреждающие эпителий [17]; формирование биопленок с антибиотикоустойчивыми бактериями, увеличивающими закрепление проонкогенных вирусов [18]. Так, Guerrero-Preston и др. (2016) показали, что у пациентов с опухолями полости рта и ротоглотки меняется состав микробиоты, и подобные паттерны могут закладываться ещё на стадии хронического воспаления. Потеря доминирующих «защитных» видов микробов ослабляет барьерную функцию слизистой, увеличивая риск закрепления вирусов и онкогенных мутаций [19].

В настоящее время наблюдается ренессанс исследований, посвященных взаимосвязи между хроническим тонзиллитом и тонзиллэктомиями и развитием онкологических заболеваний: так, эпидемиологические исследования на почти пяти миллионах случаев проспективного 35-летнего наблюдения, результаты которых были опубликованы в 2021 году, показали умеренное повышение риска развития любого вида рака после тонзиллэктомии, аденоидэктомии или аденотонзиллэктомии как при популяционном сравнении (ОР 1,10; 95%ДИ 1,07-1,12), так и при сравнении братьев и сестер (ОР 1,15; 95% ДИ 1,10-1,20). Сторонники гипотезы о пользе тонзиллэктомии утверждают, что удаление хронически воспалённого очага снижает уровень местных провоспалительных сигналов, уменьшает биоплёнки и устраняет место для персистенции вирусов. Противники подчёркивают, что миндалины — ключевой иммунный орган. Без них ротоглотка теряет важный «фильтр», что может потенциально облегчить проникновение вирусов и превратить окружающую ткань в беззащитную к «скрытым» процессам трансформации. Holló (2021) [20] и Liang и др. (2023) [21] анализировали, как хирургическое удаление миндалин (тонзиллэктомия) влияет на последующий риск онкозаболеваний. Исследование Liang и др. (2023), основанное на сиблинг-контрольной методологии, не дало однозначных результатов [5]. Оно говорит о том, что влияние тонзиллэктомии варьирует в зависимости от исходного иммунного статуса, наличия ВПЧ/ВЭБ, курения, употребления алкоголя и других переменных. Между тем показана убедительная взаимосвязь между хроническим тонзиллитом и уязвимостью к вирусу простого герпеса (ВПГ), а ВПГ, в свою очередь, признан ведущей причиной развития рака ротоглотки [22, 23, 24] особо подчёркивают ускорение ВПЧ-опосредованного канцерогенеза под влиянием хронического воспаления: вирусные онкопротеины E6 и E7 более активно вмешиваются в клеточные циклы, вызывая сбои в работе p53 и Rb, что упрощает переход клеток к злокачественной трансформации.

Патогенез иммунных нарушений и онкогенного эффекта хронического тонзиллита. Наличие у человека гнойного процесса требует его санации (оперативной либо терапевтической), т.к. любой гнойный процесс может привести к развитию сепсиса [25]. Воспалительный процесс, локализуясь в небных миндалинах, при бактериостатической терапии «отгораживается» от организма плотной фиброзной оболочкой, внутри которой и сохраняется сам гнойник, формируя внутри миндалин замкнутые полости, заполненные гноем. Поскольку исходом любого воспалительного процесса является фиброз, то, в результате борьбы с инфекцией защитные процессы организма декомпенсируются, лимфоидная ткань замещается самим гнойным процессом. Сами миндалины из лимфоидного органа - органа защиты, становятся органом, который в первую очередь является источником гнойной инфекции. При ослаблении организма в той или иной степени из этого источника гнойного процесса по лимфоидной системе происходит отток бактериальных агентов в яремные вены. Лимфатические узлы, «выполняя» свою роль сторожа, должны блокировать данный процесс. Но в связи с тем, что этот инфекционный поток достаточно большой, лимфоузлы не справляются со своей функцией, распространение воспалительного процесса начинает проходить по коллатералям, минуя лимфатические узлы, гнойный процесс выходит в кровяное русло и распространяется по всему организму [26]. В результате иммунитет находится в состоянии постоянного истощения. Как известно, в это время в организме проходят мутационные метапластические процессы, в результате которых в организме образуются клетки мутанты онкологического профиля. Эти измененные клетки регистрируются организмом и интерпретируются как опухолевые, а клетки иммунитета, в частности - онкокиллеры, направляются на их уничтожение. На фоне сниженного иммунитета организм не в состоянии уничтожить мутировавшие клетки, интерпретированные организмом как опухолевые, потому что клеток иммунитета недостаточно или их нет вообще [27, 28].

В результате появляется так называемая раковая болезнь, которая начинается с единичной локализации. Однако, даже при условии блестящего излечения первичного очага онкопатологии, процесс может появиться и в другом органе, и даже не в одном. В это время могут развиваться и метахронные раки, характеризующиеся поражением парных органов или органов со сходной гистоструктурой. Т.е. на фоне сниженного количества клеток иммунитета или практически их полного отсутствия одномоментно онкопатология возникает сразу в нескольких локализациях. На эту ситуацию необходимо обратить самое пристальное внимание.

Ассоциация вирусных инфекций с развитием рака головы и шеи

Данные анализа ткани ротоглотки при ХТ показали, что хроническое воспаление способствует повышенной экспрессии вирусных онкопротеинов E6 и E7. Эти белки ВПЧ инактивируют клеточные опухолевые супрессоры (p53, pRb), что усиливает нестабильность генома и пролиферацию атипичных клеток [29]. Постепенно миндалины из органа защиты превращаются в «инкубатор» потенциальных онкогенных процессов [30]. Повышенная активность NF-κB, часто ассоциируемого с воспалительными процессами, приводит к транскрипционной активации генов, стимулирующих выживание и деление клеток, а также способствует закреплению ВПЧ в эпителии [21, 31]. Таким образом, воспаление не только усиливает экспрессию вирусных онкобелков, но и создает микроокружение, благоприятное для их функционирования. Устойчивый воспалительный фон изменяет микроокружение опухоли, насыщая его факторами роста, хемокинами и медиаторами, привлекающими дополнительные иммунные клетки. Парадоксально, но этот постоянный приток иммунных клеток не приводит к эффективной элиминации вирусных и трансформированных клеток, а, наоборот, способствует хронизации процесса и способствует прогрессированию рака [24].

ВЭБ ассоциирован с назофарингеальным раком и способен присутствовать в лимфоидной ткани миндалин (Нистратов и др., 2014 [32, 33, 34, 35, 36] Персистенция ВЭБ на фоне хронического тонзиллита — ещё один патогенетический путь, повышающий риск онкотрансформации тканей ротоглотки. При хроническом тонзиллите частые реактивации ВЭБ в В-клетках миндалин возможны из-за нарушенного локального иммунного контроля. Вирусные белки LMP1, Zta и EBNA-1 могут имитировать сигналы ростовых факторов, вызывая пролиферацию инфицированных клеток и подавляя апоптоз. Хроническое воспаление и цитокиновые сдвиги (повышение IL-10, IL-6) снижают эффективность цитотоксических Т-лимфоцитов, что позволяет ВЭБ-инфицированным клеткам ускользать от иммунного надзора. Воспалительные медиаторы увеличивают проницаемость эпителия и стимулируют пролиферацию клеток, тем самым повышая вероятность интеграции вирусных геномов.

Приведённые исследования и теоретические обоснования указывают на важность многофакторного подхода: небные миндалины при хроническом воспалении становятся участником целого патогенетического круга, включающего дисбиоз, вирусную персистенцию, нарушения иммунитета и окислительный стресс. Раскрытие этих механизмов позволяет шире взглянуть на профилактику, диагностику и терапию рака ротоглотки, а также обращает внимание на необходимость междисциплинарного взаимодействия для оптимизации клинических решений.

На наш взгляд, необходимы дальнейшие масштабные исследования взаимосвязи хронического тонзиллита, персистенции ВПЧ, ЦМГ и ВПГ и онкогенеза, включающие:

• Проспективный мониторинг пациентов с хроническим тонзиллитом для оценки динамики микробиома, вирусной нагрузки (ВПЧ, ВЭБ) и иммунных параметров, а затем сопоставление результатов с частотой онкологических исходов.
• Определение молекулярных сигнатур хронического тонзиллита (паттернов цитокинов, экспрессии NF-κB, STAT3, HIF-1α), связанных с повышенным риском опухоли.
• Исследование эффективности вмешательств, направленных на модуляцию микробиоты (пробиотики, антимикробные препараты), снижение воспаления (ингибиторы цитокинов, НПВП) или профилактику вирусного инфицирования (ВПЧ-вакцинация) в предотвращении канцерогенеза.

• Оптимизацию показаний к тонзиллэктомии с учётом риска онкозаболеваний.
• Разработку таргетных профилактических мер, в том числе вакцинации против ВПЧ или использования противовирусной терапии при доказанной персистенции ВЭБ.

Заключение

Таким образом, можно сделать вывод, что общий, в том числе и противоопухолевый, иммунитет, напрямую зависит от наличия хронического гнойного процесса в небных миндалинах, а также от употребления человеком препаратов антибактериального ряда [37]. Больные хроническим тонзиллитом формируют обширную группу риска по развитию онкопатологии, и требуют к себе повышенного внимания как со стороны оториноларинголога, так и со стороны врачей других специальностей, в первую очередь - онкологов. Только таким комплексным подходом можно сократить число осложнений, снизить риск развития онкопатологии и увеличить продолжительность жизни у больных хроническим тонзиллитом. Результаты проведенного анализа могут служить основой для разработки новых лечебных стратегий, направленных на блокировку провоспалительных сигнальных путей или использование противовоспалительных препаратов и иммуномодуляторов для снижения риска канцерогенеза.

Список литературы:

1. Liang J., Huang Y., Yin L., Sadeghi F., Yang Y., Xiao X., Adami H.O., Ye W., Zhang Z., Fang F. Cancer risk following surgical removal of tonsils and adenoids – a population-based, sibling-controlled cohort study in Sweden // BMC Med. 2023. Vol. 21, № 1. P. 194. DOI:10.1186/s12916-023-02902-x.
2. Holló G. Tonsillectomy and the incidence of various types of cancer // Immunol. Res. 2021. Vol. 69, № 6. P. 467–470. DOI:10.1007/s12026-021-09230-3.
3. Immunologic function of the tonsil and tonsillectomy // Nihon Jibiinkoka Gakkai Kaiho. 1974. Vol. 77, №10. P. 830–842. (На японском языке)
4. Liang J., Huang Y., Yin L., Sadeghi F., Yang Y., Xiao X., Adami H.O., Ye W., Zhang Z., Fang F. Cancer risk following surgical removal of tonsils and adenoids – a population-based, sibling-controlled cohort study in Sweden // BMC Med. 2023. Vol. 21, №1. P. 194. DOI:10.1186/s12916-023-02902-x.
5. Coussens L.M., Werb Z. Inflammation and cancer // Nature. 2002. Vol. 420, №6917. P. 860–867. DOI:10.1038/nature01322.
6. Chronic inflammation and cancer: advancing prospective epidemiological evaluation // Oncotarget. 2018. Vol. 9, №9. P. 7422–7443. DOI:10.18632/oncotarget.24262.
7. Holló G. Tonsillectomy and the incidence of various types of cancer // Immunol. Res. 2021. Vol. 69, №6. P. 467–470. DOI:10.1007/s12026-021-09230-3.
8. The tonsils in the pathogenesis of disease // Vet Rec. 1974. Vol. 95, №11. P. 234. DOI:10.1136/vr.95.11.234.
9. Prusek W., Agopsowicz T., Podwysocka M. Rola migdałków w procesach odpornościowych [Role of the tonsils in the immune process] // Wiad Lek. 1983. Vol. 36, №2. P. 123–127. (На польском языке)
10. Scoville S.D., Freud A.G., Caligiuri M.A. Modeling Human Natural Killer Cell Development in the Era of Innate Lymphoid Cells // Front Immunol. 2017. Vol. 8. P. 360. DOI:10.3389/fimmu.2017.00360.
11. Popa V.A., Kozliuk A.S., Anisimova L.A., Sorokina L.M. Immunomorfologicheskie izmeneniia nebnykh mindalin i immunologicheskaia reaktivnost' organizma bol'nykh khronicheskim tonzillitom [Иммуноморфологические изменения небных миндалин и иммунологическая реактивность организма у больных хроническим тонзиллитом] // Vestn Otorinolaringol. 1984. №4. С. 35–39. (На русском языке)
12. Bläker F. Tonsille und Immunologie [Tnsils and immunology (author’s transl)] // HNO. 1975. Vol. 23, №9. P. 265–269. (На немецком языке)
13. Raso A.M., Dorigo M., Terrando R. Analisi statistica sulle correlazioni tra tonsillectomia e neoplasie maligne della tiroide [Статистический анализ корреляций между тонзилэктомией и злокачественными новообразованиями щитовидной железы] // Minerva Chir. 1975. Vol. 30, №22. P. 1135–1139. (На итальянском языке)
14. Савлевич Е.Л., Козлов В.С., Анготоева И.Б. Современные представления о роли небных миндалин в системе иммунитета // Вестник оториноларингологии. 2018. №6. С. 48–55.
15. Unveiling the Enigmatic Adenoids and Tonsils: Exploring Immunology and Microbiota // Microorganisms. 2023. Vol.11, №7. P. 1624. DOI:10.3390/microorganisms11071624.
16. Brook I., Shah K. Bacteriology of adenoids and tonsils in children with recurrent adenotonsillitis // Ann Otol Rhinol Laryngol. 2001. Vol.110, №10. P. 897–902.
17. Rusan M., Klug T.E., Henriksen D.P., Wessel I., Fuursted K., Ovesen T. The role of biofilms in recurrent tonsillitis and the potential for therapy with macrolides and furosemide // Eur Arch Otorhinolaryngol. 2016. Vol. 273, №2. P. 431–437. DOI:10.1007/s00405-015-3812-y.
18. Guerrero-Preston R., Godoy-Vitorino F., Rodriguez-Hilario A., Navarro K., Gonzalez H., Michail S. 16S rRNA amplicon sequencing of oral cavity microbiota in cancer patients // Front Cell Infect Microbiol. 2016. Vol. 6. Article 20. DOI:10.3389/fcimb.2016.00020.
19. Holló G. Tonsillectomy and the incidence of various types of cancer // Immunological Research. 2021. Vol.69, №6. P.467–470. DOI:10.1007/s12026-021-09230-3.
20. Liang J., Huang Y., Yin L., Sadeghi F., Yang Y., Xiao X., Adami H.O., Ye W., Zhang Z., Fang F. Cancer risk following surgical removal of tonsils and adenoids: a population-based, sibling-controlled cohort study in Sweden // BMC Medicine. 2023. Vol.21, №1. P.194. DOI:10.1186/s12916-023-02902-x.
21. Licitra L., Perrone F., Bossi P., et al. Human papillomavirus in head and neck cancer // Head Neck. 2020. Vol.42, №5. P.1040–1051. DOI:10.1002/hed.26023.
22. Termine N., Panzarella V., Falaschini S. et al. HPV in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma: focus on prognosis and survival // Int J Oncol. 2022. Vol.60, №2. Article 19. DOI:10.3892/ijo.2021.5239.
23. Liu X., Ma X., Lei Z., Feng H., Wang S., Cen X., et al. Chronic Inflammation-Related HPV: A Driving Force Speeds Oropharyngeal Carcinogenesis // PLoS ONE. 2015. Vol.10, №7. e0133681. DOI:10.1371/journal.pone.0133681.
24. Shishegar M., Ashraf M.J. Posttonsillectomy bacteremia and comparison of tonsillar surface and deep culture // Advances in Preventive Medicine. 2014. Vol. 2014. Article ID 161878. DOI: 10.1155/2014/161878.
25. Хараева З.Ф., Нагоева М.Х., Афашагова М.М., Баразбиева С.М. ПЕРСИСТЕНТНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ХРОНИЧЕСКОГО ТОНЗИЛЛИТА // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 2. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=24358 (дата обращения: 17.12.2024).
26. Brodsky L., Moore L., Ogra P. The immunology of tonsils. The effect of bacterial load on the presence of B-T-cell-subsets // Laryngoscope. 1988. Vol.98, №1. P.93–98.
27. Овчинников А.Ю., Славский А.Н., Фетисов И.С. Хронический тонзиллит и сопряженные с ним заболевания // РМЖ. 1999. DOI:10.51793/OS.2022.25.10.002
28. Каспранская ГР, Лопатин АС. Хронический тонзиллит: разные взгляды на старую проблему. Медицинский Совет. 2013;(5-6):69-71. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2013-5-6-69-71
29. Polz A., Morshed K., Drop B., Polz-Dacewicz M. Serum NF-κB in Epstein–Barr Virus-Related Oropharyngeal Carcinoma Diagnostic Usability // Cancers. 2024. Vol.16, №13. P.2328. DOI:10.3390/cancers16132328.
30. Polz A., Morshed K., Drop B., Drop A., Polz-Dacewicz M. Serum Anti-Zta and Anti-LMP1 Antibodies in Oropharyngeal Cancer Related to Epstein–Barr Virus—Diagnostic Usefulness // Cancers. 2024. Vol.16, №2. P.341. DOI:10.3390/cancers16020341.
31. Tetreault J.B., Bohman J.K., Phillips J.G., Orosco R.K. The rising incidence of HPV-positive oropharyngeal cancers and the impact on patients and public health // JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2020. Vol.146, №9. P.783–784. DOI:10.1001/jamaoto.2020.1557.
32. Нистратов Г.П., Светицкий П.В., Зыкова Т.А., Аединова И.В., Волкова В.Л., Баужадзе М.В., Богомолова О.А. Влияние вирусов Эпштейна-Барр и папилломы человека на течение рака органов полости рта // Современные проблемы науки и образования. 2014. №6. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=16497 (дата обращения: 08.12.2024).
33. Broccolo F., Ciccarese G., Rossi A. et al. Human papillomavirus (HPV) and Epstein-Barr virus (EBV) in keratinizing versus non-keratinizing squamous cell carcinoma of the oropharynx // Infect Agents Cancer. 2018. Vol.13. Article 32. DOI:10.1186/s13027-018-0205-6.
34. Polz-Gruszka D., Morshed K., Stec A. et al. Prevalence of Human papillomavirus (HPV) and Epstein-Barr virus (EBV) in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma in south-eastern Poland // Infect Agents Cancer. 2015. Vol.10. Article 37. DOI:10.1186/s13027-015-0031-z.
35. Яковлева Л.С., Сенюта Н.Б., Степина В.Н., Гончарова Е.В., Щербак Л.Н., Джаббаров С.М. и др. Вирус Эпштейна-Барр у больных раком носоглотки: варианты гена lmp1, гуморальный ответ и клинические проявления болезни // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2012. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/virus-epshteyna-barr-u-bolnyh-rakom-nosoglotki-varianty-gena-lmp1-gumoralnyy-otvet-i-klinicheskie-proyavleniya-bolezni (дата обращения: 08.12.2024).
36. Кондратова В.Н., Ломая М.В., Игнатова А.В., Душенькина Т.Е., Смирнова К.В., Мудунов А.М., Лихтенштейн А.В., Гурцевич В.Э., Сенюта Н.Б. Вирус Эпштейна-Барр и рак носоглотки: вирусные маркёры для диагностики и оценки клинического статуса больных // Вопросы вирусологии. 2018. Т.63, №2. С.77–84. DOI:10.18821/0507-4088-2018-63-2-77-84.
37. Рязанцев С. В., Еремина Н. В., Щербань К. Ю. Современные методы лечения хронического тонзиллита // МС. 2017. №19. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-metody-lecheniya-hronicheskogo-tonzillita (дата обращения: 17.12.2024).