ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ НА ФОНЕ НОВОЙ ИНФЕКЦИИ COVID-19

АННОТАЦИЯ

В конце декабря 2019г. в Китайской Народной Республике началась вспышка неизвестной пневмонии, которой ВОЗ 11 февраля 2020г. присвоила официальное название SARS-CoV-2-инфекции, - COVID-19 («Corona Virus Disease 2019» - заболевание, вызванное новым коронавирусом  2019). Если в самом начале пандемии COVID-19 ассоциировали с пневмонией, то уже сейчас мы можем говорить о различных экстралегочных последствиях новой коронавирусной инфекции, в частности о поражении печени. Среди возможных факторов повреждения печени рассматривается вирус-индуцированное влияние, системное воспаление («цитокиновый шторм»), гипоксия, гиповолемия, гипотония при шоке, лекарственная гепатотоксичность и др. При этом у пациентов могут быть обнаружены изменения биохимических показателей и очень редко развивается острый гепатит. Данный обзор посвящен анализу имеющихся данных о механизмах и клинических проявлениях повреждения печени при новой коронавирусной инфекции.

ABSTRACT

At the end of December 2019 An outbreak of unknown pneumonia began in the People's Republic of China, which WHO on February 11, 2020. assigned the official name of SARS-CoV-2 infection, - COVID-19 ("Corona Virus Disease 2019" - a disease caused by a new coronavirus 2019). If at the very beginning of the pandemic COVID-19 was associated with pneumonia, now we can already talk about various extrapulmonary consequences of a new coronavirus infection, in particular about liver damage. Among the possible factors of liver damage, a virus-induced effect, systemic inflammation (“cytokine storm”), hypoxia, hypovolemia, hypotension during shock, drug-induced hepatotoxicity, etc. are considered. At the same time, changes in biochemical parameters can be detected in patients and acute hepatitis very rarely develops. This review is devoted to the analysis of available data on the mechanisms and clinical manifestations of liver damage in a new coronavirus infection.

Ключевые слова: COVID-19, неалкогольная жировая болезнь печени, цирроз печени, гипоксия.

Keywords: COVID-19, non-alcoholic fatty liver disease, liver cirrhosis, hypoxia.

Введение

Клинический случай COVID-19 – это случай заболевания с наличием симптоматики, характерной для COVID-19. Клиническая передача инфекции – передача SARS-CoV-2 от лиц с симптомами заболевания. Эпидемиологические и вирусологические исследования показывают, что передача инфекции происходит главным образом от пациентов с клинически выраженным заболеванием к другим людям при близком контакте воздушно-капельным путем, при непосредственном контакте с инфицированным или при контакте с зараженными предметами и поверхностями. Инфекция SARS-CoV-2 может протекать как бессимптомно и/или малосимптомно, так и клинически выраженно (для тяжелого течения характерны отек легких, острый респираторный дистресс-синдром и нарастающая полиорганная недостаточность, приводящие в случаях тяжелого и сверхтяжелого течения заболевания к летальному исходу) [4]. Исследования показали, что худший прогноз у пациентов с COVID-19 связан с мужским полом, возрастом старше 60 лет и сопутствующей патологией (сердечно-сосудистая патология, прежде всего артериальная гипертензия; сахарный диабет, хроническая болезнь легких; ожирение; иммунодефицитные состояния; хроническое заболевание почек; хронические заболевания печени и др.) [5, 7]. Как правило, начальные проявления COVID-19 представлены главным образом лихорадкой, кашлем и одышкой, и у ряда пациентов возможно прогрессирование симптомов до острого респираторного дистресс-синдрома и септического шока. По мере увеличения анализируемых случаев и с расширением соответствующих исследований было обнаружено, что в дополнение к респираторным проявлениям часто присоединяются симптомы со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота и диарея [2, 22, 11]. Кроме того, у части пациентов с COVID-19 также были изменены биохимические показали, отражающие различную степень повреждения печени. Как правило, это было представлено в основном повышенным уровнем печеночных трансаминаз, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и гипоальбуминемией [5, 12, 14, 20]. В этой статье рассматриваются эпидемиологические характеристики, механизмы повреждающего воздействия, а также стратегии ведения и профилактики повреждения печени у пациентов с COVID-19.

Возможные патогенетические механизмы поражения печени при COVID-19.

Вирус-индуцированное повреждение печени. Примерно у 2-10% пациентов с начальной стадией заболевания, положительная РНК SARS-CoV-2 в образцах кала и крови одновременно сопровождалась желудочно-кишечными симптомами, такими как диарея, боль в животе, тошнота и рвота [13, 19, 20]. Во многих источниках представлены данные, где говорится о повреждении вирусом SARS-CoV-2 гепатоцитов и холангиоцитов, путем связывания вируса SARS-CoV-2 с ангиотензинпревращающим рецептором 2 (АСЕ2) [3]. При этом уровень экспрессии АСЕ2 в холангиоцитах сопоставим с уровнем экспрессии клеток альвеолярного типа 2 и в десятки раз выше, чем в гепатоцитах. Холангиоциты являются многофункциональными и играют значительную роль в регенерации печени и иммунных реакциях, что указывает на то, что вирус-индуцированное повреждение печени может иметь место у пациентов с COVID-19. Тем не менее, клинико-лабораторные данные показали, что при COVID-19 отмечаются повышенные уровни аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и лактатдигидрогеназы (АСТ, АЛТ и ЛДГ), в то время как уровни ЩФ и гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), которые являются маркерами повреждения холангиоцитов, значительно не увеличивались у пациентов с COVID-19 [1]. Данное несоответствие изменениям биохимических параметров позволяет предположить, что прямое вирусное воздействие на печень не является основным повреждающим механизмом. Ключевую роль в развитии гепатоцеллюлярного поражения играет совокупность нескольких факторов, таких как системные воспалительные реакции, гипоксические нарушения и использование большого количества лекарственных препаратов, предназначенных для лечения коронавирусной инфекции.

Лекарственное повреждение печени. Клиническая картина лекарственного повреждения печени варьирует от чистых гепатоцеллюлярных и холестатических, до смешанных вариантов. В связи с тем, что первоначальные симптомы COVID-19 представлены в основном лихорадкой, кашлем, усталостью и одышкой, то большая часть пациентов имеют историю применения жаропонижающих препаратов, большинство из которых содержат парацетамол, прямая гепатотоксичность которого широко известна. По данным ряда авторов, было показано, что гидроксихлорохин, антибиотики (макролиды, фторхинолоны), стероиды и другие препараты, применяемые для лечения пациентов с COVID-19, также могут вызывать повреждение печени. Так, в одном из источников представлен случай пациентки с пневмонией, вызванной SARS-CoV2, у которой после приема двух доз (800 мг) гидроксихлорохина отмечено 10-кратное увеличение активности аминотрансфераз и их снижение до нормального уровня после прекращения приема препарата [8]. Было высказано предположение, что применение более высоких доз гидроксихлорохина может приводить к лекарственному повреждению печени при COVID-19 [10]. Кроме того, в связи с тем, что, по-прежнему, нет противовирусных препаратов, с доказанной антиковидной активностью, широко применялись и применяются различные противовирусные препараты (фавипиравир, лопинавир, ритонавир, энисамия йодид), обладающие повреждающим действием на печень [9]. Кроме того, гемолиз, вызванный рибавирином, способен вызывать или усугублять тканевую гипоксию, которая также может вызывать повышение уровней печеночных ферментов в сыворотке крови. Таким образом, для пациентов с сопутствующими заболеваниями печени (вирусные гепатиты, цирроз печени, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), алкогольная жировая болезнь печени) и пациентов, имеющих повышенные уровни трансаминаз до лечения, при применении жаропонижающих, противовирусных и других потенциально гепатотоксических препаратов врачи должны учитывать риск повреждения печени, чтобы своевременно принимать меры для предотвращения лекарственного повреждения печени.

Обострение хронических заболеваний печени на фоне COVID-19. Хронические заболевания печени, такие как хронические вирусные гепатиты, алкогольная и неалкогольная болезнь печени, аутоиммунные гепатиты, циррозы, являются широко распространенными заболеваниями во всем мире. Поэтому в период пандемии COVID-19 крайне важно оценить степень повреждения печеночной ткани у пациентов с хроническими заболеваниями печени. В проведенном Singh S. и соавт. исследовании было показано, что пациенты с существующими заболеваниями печени имеют значительно более высокий уровень смертности, чем пациенты без заболеваний печени, а относительный риск был заметно выше у пациентов с циррозом печени [1, 17]. В когортном исследовании, включающем 1099 больных из 552 стационаров, у 261 пациента (23,7 %) было, по крайней мере, одно хроническое сопутствующее заболевание печени, у 23 из них (2,1 %) имел место гепатит В. При этом у пациентов с гепатитом В чаще отмечалось тяжелое течение коронавирусной инфекции, что свидетельствует о взаимосвязи этого хронического заболевания печени с худшим клиническим исходом у пациентов с COVID-19 [15]. Наблюдаемая при тяжелом течении коронавирусной инфекции лимфоцитопения [23] ассоциирована со снижением иммунотолерантного статуса вируса гепатита, что может привести к реактивации гепатита В. Для пациентов, проходящих противовирусную терапию, прекращение приема лекарств в течение COVID-19 или введение глюкокортикоидов может также индуцировать активацию гепатита В и вызывать повреждения печени. Наибольшее неблагоприятное воздействие вируса SARS-CoV-2 наблюдалось у пациентов с циррозом, у которых системное воспаление, гипоксия и нарушения кровообращения могут вызвать вторичную инфекцию, декомпенсацию функции печени, повышение риска развития кровотечения и, по данным международного реестра пациентов с хроническими заболеваниями печени и циррозом печени, увеличение показателя смертности до 40–63 % [1]. Qiu H. и соавт. сообщали о случае декомпенсации хронической печеночной недостаточности, вторичной по отношению к SARS-CoV-2 инфекции у больного алкогольным циррозом [17]. Также неблагоприятный прогноз могут иметь пациенты с НАЖБП, которая является одним из звеньев метаболического синдрома (МС) и весьма распространенной причиной нарушений функций печени. Кроме того, так как НАЖБП часто характеризуется повышенным уровнем цитокинов, то эти пациенты могут быть более уязвимы к развивающемуся при COVID-19 «цитокиновому шторму» и соответственно могут иметь риск развития тяжелой формы COVID-19 [6, 8, 18, 21]. Данная тенденция была продемонстрирована в немногочисленных ретроспективных наблюдениях. Так, в китайском ретроспективном наблюдении за 202 пациентами с подтвержденным COVID-19 и верифицированным диагнозом НАЖБП у пациентов с НАЖБП отмечался более высокий риск прогрессирования заболевания (44,7 % (34/76) против 6,6 % (5/126); р < 0,0001), более высокая вероятность нарушения функции печени от поступления до выписки (70 % (53/76) против 11,1 % (14/126); р < 0,0001) и более длительное время выделения вируса, (17,5 ± 5,2) дня против (12,1 ± 4,4) дня; р < 0,0001, по сравнению с исходно здоровыми пациентами с COVID-19 [17]. Таким образом, наличие хронических болезней печени следует рассматривать как прогностически неблагоприятный показатель при коронавирусной инфекции, что требует пристального и длительного наблюдения за этой группой пациентов [19].

Типы поражения печени при COVID-19. Клинические наблюдения показали, что у большинства пациентов COVID-19, имевших аномальные показатели НФП, они были преходящими и возвращались к норме без специфического лечения. Поэтому в практических целях классификация поражения печени на два типа может оказаться полезной. У пациентов с первым типом проявляются только легкие нарушения при проведенном функциональном тесте печени, которые можно рассматривать как неспецифическую реакцию на общее воспаление при инфекции SARS-Cov-2. Второй тип считается истинными поражениями печени, которые могут потребовать лечения. У таких пациентов обычно превышены уровни AЛТ или АСТ в 3 раза или выше верхней границы нормы (ВГН), или общий показатель билирубина превышен в 2 раза по сравнению с ВГН [12].

Результаты патологического исследования при COVID-19. При микроскопическом исследовании в ткани печени были отмечены: умеренное расширение синусоидов, с незначительно увеличенной инфильтрацией мелких лимфоцитов в синусоидальных пространствах. Стеатоз легкой и средней степени тяжести был зарегистрирован в одном случае, но не наблюдался в других случаях [15]. Более значимыми находками являются мультифокальный печеночный некроз без явной воспалительной клеточной инфильтрации [12, 20]. Редко наблюдался канальцевый холестаз [16].

Заключение

Таким образом, повышение уровня ФПП, преимущественно за счет АЛТ и АСТ у больных, инфицированных SARS-CoV-2, встречается часто, особенно у пациентов с тяжелым течением заболевания. Существует несколько гипотез, объясняющих их повышение, но ни одна из них пока не нашла своего подтверждения. Лекарственные препараты, которые применяются в лечении пациентов с COVID-19, характеризуются многочисленными неблагоприятными побочными эффектами, затрагивающими практически все органы. Немаловажный вклад они вносят в изменение показателей работы печени, особенно при длительном приеме и в дозах, превышающих физиологические. На нынешнем этапе борьбы с коронавирусной инфекцией важной задачей является скоординированный междисциплинарный подход к диагностике и лечению ее основных проявлений как в активной фазе процесса, так и его последствий на этапах реабилитации. Отдельного внимания требует профилактика новых и предупреждение отягощения имеющихся хронических (коморбидных) заболеваний печени у всех категорий больных с COVID-19 с комплексным использованием всех прогрессивных технологий.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы:

1. Гриневич В. Б., Кравчук Ю. А., Педь В. И. и др. / Grinevich V. B., Kravchuk Yu. A., Ped V. I., et al. Ведение пациентов с заболеваниями органов пищеварения в период пандемии COVID-19. Клинические рекомендации Научного общества гастроэнтерологов России / Vedenie pacientov s zabolevaniyami organov pishhevareniya v period pandemii COVID-19. Klinicheskie rekomendacii Nauchnogo obshhestva gastroe`nterologov Rossii [Management of patients with digestive diseases during the COVID-19 pandemic: Clinical Practice Guidelines by the Gastroenterological Scientifi c Society of Russia] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология / E`ksperimental`naya i klinicheskaya gastroe`nterologiya [Experimental and Clinical Gastroenterology]. – 2020. – № 179 (7). – С. 4–51. – doi: 10.31146/1682-8658-ecg-179- 7-4-51. (In Russ.; abstr. in Engl.).
2. Драпкина О.М., Маев И.В., Бакулин И.Г. и др. / Drapkina O.M., Maev I.V., Bakulin I.G. et al. Временные методические рекомендации: «Болезни органов пищеварения в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» / Vremenny`e metodicheskie rekomendacii: «Bolezni organov pishhevareniya v usloviyax pandemii novoj koronavirusnoj infekcii (COVID-19)» [Interim guidelines: «Diseases of the digestive system in the context of the novel coronavirus infection (COVID-19) pandemic»] // Профилактическая медицина / Profilakticheskaya medicina [Тhe Russian Journal оf Preventive Medicine]. – 2020. – Т. 23, № 3. – С. 2120–2152. – doi:10.17116/profmed202023032120. (In Russ.; abstr. in Engl.).
3. Adams D.H., Hubscher S.G. Systemic viral infections and collateral damagein the liver // Am J Pathol. – 2006. – No. 168 (4). – Р. 1057–1059. – doi: 10.2353/ajpath.2006.051296.
4. Ali N., Hossain K. Liver injury in severe COVID-19 infection: current insights and challenges // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. – 2020. – No. 14 (10). – Р. 879–884. – doi: 10.1080/17474124.2020.1794812.
5. Bioquard L., Valla D., Rautou P.-E. No evidence for an increased liver uptake of SARS-CoV-2 in metabolic associated fatty liver disease // J. Hepatol. – 2020. – No. 73 (3). – Р. 717–718. – doi: 10.1016/j.jhep.2020.04.035.
6. Chen N., Zhou M., Dong X., et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia inWuhan, China: a descriptive study // Lancet. – 2020. – No. 395. – Р. 507–513. – doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
7. Cholankeril G., Podboy A., Aivaliotis V.I., et al. High prevalence of concurrent gastrointestinal manifestations in patients with SARS-CoV-2: Early Experience from Californi // Gastroenterology. – 2020. – No. 159 (2). – Р. 775–777. – doi: 10.1053/j.gastro.2020.04.008.
8. Falcao M.B., de Goes Cavalcanti L.P., Filho N.M. F., Antunes de Brito C.A. Case report: hepatotoxicity associated with the use of hydroxychloroquine in a patient with novel coronavirus disease (COVID-19) // Am. J. Trop. Med. Hyg. – 2020. – No. 102 (6). – Р. 1214–1216. – doi: 10.4269/ajtmh.20-0276.
9. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., et al. China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China // N Engl J Med. – 2020. – No. 382. – Р. 1708–1720. – doi: 10.1056/NEJMoa2002032.
10. Holshue M.L., DeBolt C., Lindquist S., et al. Washington State 2019-nCoV Case Investigation Team. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States // N Engl J Med. – 2020. – No. 382. – Р. 929–936. – doi: 10.1056/NEJMoa2001191.
11. Hu L.L., Wang W.J., Zhu Q.J., Yang L. Novel coronavirus pneumonia-related liver injury: etiological analysis and treatment strategy // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. – 2020. – No. 28. – Р. 97–99. – doi: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2020.02.001.
12. Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. – 2020. – Vol. 15, no. 3 (10223). – Р. 497–506. – doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
13. Infusino F., Marazzato M., Mancone M., et al. Diet supplementation, probiotics, and nutraceuticals in SARS-CoV-2 infection: a scoping review // Nutrients. – 2020. – No. 12(6). – E. 1718. – doi:10.3390/nu12061718.
14. Chai X, Hu L, Zhang Y, и др. Специфическая экспрессия ACE2 в холангиоцитах может вызвать повреждение печени после инфекцирования 2019-nCoV. bioRxiv. 2020:2020.2002.2003.931766.
15. Li J., Fan J.G. Characteristics and mechanism of liver injury in 2019 coronavirus disease // J Clin Transl Hepatol. – 2020. – No. 8. – Р. 13–17. – doi: 10.14218/JCTH.2020.00019
16. Mao R., Liang J., Shen J., et al. Chinese Society of IBD, Chinese Elite IBD Union; Chinese IBD Quality Care Evaluation Center Committee. Implications of COVID-19 forpatients with pre-existing digestive diseases // Lancet Gastroenterol Hepatol. – 2020. – No. 5. – Р. 425–427. – doi: 10.1016/S2468-1253(20)30076-5.
17. Qi X., Liu C., Jiang Z., et al. Multicenter analysis of clinical characteristics and outcome of COVID-19 patients with liver injury // J. Hepatology. – 2020. – No. 73 (2). – Р. 455–458. – doi: 10.1016/j.jhep.2020.04.010.
18. Qiu H., Wander P., Bernstein D., Satapathy S.K. Acute on chronic liver failure from novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) // Liver Int. – 2020. – No. 40. – Р. 1590–1593. – doi:10.1111/liv.14506.
19. Redd W.D., Zhou J.C., Hathorn K.E., et al. Prevalence and characteristics of gastrointestinal symptoms in patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection in the United States: a multicenter cohort study // Gastroenterology. – 2020. – No. 159 (2). – Р. 765–767. – doi: 10.1053/j.gastro.2020.04.045.
20. Singh S., Khan A. Clinical characteristics and outcomes of COVID-19 among patients with pre-existing liver disease in united states: a multi-center research network study // Gastroenterology. – 2020. – No. 159 (2). – Р. 768–771. – doi:10.1053/j.gastro.2020.04.064.
21. Yang X., Yu Y., Xu J., et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study // Lancet Respir Med. – 2020. – No.8. – Р. 475–481. – doi: 10.1016/s2213-2600(20)30079-5.
22. Yeo C., Kaushal S., Yeo D. Enteric involvement of coronaviruses: is faecal-oral transmission of SARS-CoV-2 possible? // Lancet Gastroenterol Hepatol. – 2020. – No. 5. – Р. 335–337. – doi:10.1016/S2468-1253(20)30048-0.
23. Zhang J., Wang S., Xue Y. Fecal specimen diagnosis 2019 novel coronavirus-infected pneumonia // J MedVirol. – 2020. – No. 92. – Р. 680–682. – doi: 10.1002/jmv.25742.