ТЕОРИИ ПАТОГЕНЕЗА БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

АННОТАЦИЯ

Болезнь Альцгеймера (БА) является прогрессиирующим нейродегенеративным заболеванием, патогенез которого связывают с внеклеточными агрегатами амилоидных бляшек β (Aβ) и внутриклеточными нейрофибриллярными клубками, состоящими из гиперфосфорилированного тау-белка в корковых и лимбических областях головного мозга человека. БА наиболее распространенная причина деменции среди пожилых людей, характеризующаяся прогрессирующей потерей памяти, нейрокогнитивной дисфункцией с психоневрологическими симптомами и изменением личности. Распространенность БА продолжает расти во всем мире, становясь серьезной проблемой двадцать первого века. В настоящее время во всем мире насчитывается 50 миллионов пациентов с БА, и заболеваемость удваивается каждые 5 лет после 65 лет. По данным Ассоциации болезни Альцгеймера, она составляет примерно 60–80% случаев деменции. С момента открытия БА, было предложено множество связанных патогенетических механизмов заболевания. Существуют различные описательные гипотезы относительно причин БА, в том числе холинергическая гипотеза, амилоидная гипотеза, гипотеза распространения тау, гипотеза митохондриального каскада, гипотеза гомеостаза кальция, нейроваскулярная гипотеза, воспалительная гипотеза, гипотеза ионов металлов и гипотеза лимфатической системы. И на сегодняшний день наиболее признанными являются гипотеза амилоидного каскада и гиперфосфорилирования тау. Однако окончательная этиология БА остается неясной.

ABSTRACT

Alzheimer’s disease is a progressive neurodegenerative disease whose pathogenesis is associated with extracellular aggregates of amyloid AB plaques and intracellular neurofibrillary tangles composed of hyperphosphorylated tau protein in the cortical and limbic system of the human brain. AD is the most common cause of dementia in the elderly often associated with progressive memory deficits and neurocognitive decline with neuropsychiatric symptoms and personality changes. The prevalence of AD continues to increase throughout the world, becoming a serious problem of the twenty first century.

There are over 55 million people worldwide living with Alzheimer’s disease and the incidence of Alzheimer's disease doubles every 5 years, after the age of 65. According to the Alzheimer’s Association, it accounts for approximately 60-80% of dementia cases. Since AD was discovered, many related pathogenic mechanisms have been proposed. There are various descriptive hypotheses regarding the causes of AD, including the cholinergic hypothesis, amyloid hypothesis, tau propagation hypothesis, mitochondrial cascade hypothesis, calcium homeostasis hypothesis, neurovascular hypothesis, inflammatory hypothesis, metalion hypothesis, and lymphatic system hypothesis. And today the most recognized hypothesis is the amyloid cascade hypothesis and phosphorylation of tau.However, the ultimate etiology of AD remains obscure.

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, амилоид, олигомеры Aβ, АРР, тау, терапия

Keywords: Alzheimer's disease (AD), B-amyloid (AB), AB oligomers amyloid, precursor protein (APP), tau, therapy

Введение

Болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется прогрессирующим ухудшением когнитивных процессов, памяти и глубокими изменениями в психоневрологическом статусе. Это шестая по значимости причина всех смертей и пятая по значимости причина смерти среди лиц в возрасте ≥65 лет. На сегодняшний день примерно 5,4 миллиона людей страдают БА, и ожидается, что заболеваемость в 2050 году достигнет миллиона человек в год, в результате чего общая распространенность заболевания составит от 11 до 16 миллионов человек [147]. Клиническими симптомы БА являются прогрессирующее снижение памяти, нарушение исполнительной функции и трудности при выполнении рутинной повседневной деятельности; ранние симптомы начала БА включают изменения в мышлении или бессознательном поведении, ухудшение памяти в отношении новой информации и изменения в речи [6]. Кроме того, от 20 до 30% пациентов с ранним началом БА демонстрируют значительные депрессивные симптомы и изменения настроения [6]. Пациенты на поздних стадиях БА страдают тяжелой потерей памяти, галлюцинациями, дезориентацией и отсутствием самодостаточности, когда люди в конечном итоге умирают из-за респираторного синдрома, инфекции или голодания]. Первичные патологические признаки БА включают бляшки Aβ, нейрофибриллярные клубки ( NFT ), глиоз и потерю нейронов [6, 8-12 ] , сопровождающиеся цереброваскулярным амилоидозом, воспалением и крупными синаптическими изменениями [ 6, 13-15 ] .

Основными гистопатологическими признаками БА являются внеклеточные бляшки в ткани головного мозга, состоящие из вариантных форм бета-амилоида (Аβ) и нейрофибриллярных клубков, форм фосфорилированных тау-белков (рТау), локализованных внутри нейронов [25]. В первую очередь эти патологические изменения наблюдаются в медиальной височной доле, тогда как на более поздних стадиях болезни Альцгеймера они впоследствии прогрессируют в области мозга, связанные с неокортексом [148]. Формированию бляшек Aβ и повреждению нейрональных клеток предшествует снижение синаптической передачи и потеря дендритных шипиков, что приводит к синаптической дисфункции в мозге при БА. Подсчитано, что эти изменения могут предвосхитить первые симптомы снижения когнитивных функций даже на два десятилетия [25]. Кроме того, снижение уровня Aβ42 в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и наличие бляшек Aβ при нейровизуализации могут на много лет опережать другие изменения, связанные с БА [25].

За последние 30 лет было опубликовано множество гипотез, объясняющих патологию и прогрессирование БА. Мы обращаемся только к наиболее изученным и принятым гипотезам: 1. Гипотеза амилоидного каскада: развивалась и сильно менялась с годами: амилоидные бляшки, содержащие неправильно свернутый Аβ, играют решающую роль в патогенезе БА. Aβ также вызывает тау-опосредованную нейродегенерацию. Гипотеза олигомера Aβ представляет собой современную версию этой теории.

2. Тау-распространение: аномальное фосфорилирование тау-белков происходит на фоне прогрессирования болезни Альцгеймера.

3. Холинэргическая: потеря холинергических нейронов и нейротрансмиссии способствует развитию БА.

За последние 25 лет было разработано и получено множество препаратов и нейтрализующих антител, которые снижают образование пептидов Aβ или связывают Aβ и тау-фибриллы. Некоторые препараты также были клинически опробованы при лечении БА. До сих пор все клинические испытания терпели неудачу, а некоторые препараты ухудшали когнитивный статус пациентов с БА. Неудача терапии, направленной на Aβ и тау, и наличие амилоидных бляшек у когнитивно здоровых людей ставят под сомнение исходную гипотезу амилоидного каскада. [ 1, 4,5, 25, 149 ].

В этом обзоре мы суммируем наиболее важные результаты исследований патогенеза БА, уделяя особое внимание физиологической роли, структуре и токсическим эффектам различных сборок пептида Aβ и тау-белка.

Сокращения: БА- болезнь Альцгеймера, FAD-семейная болезнь Альцгеймера NFT-нейрофибриллярные клубки, Aβ- амилоид бета, AβOs, олигомеры AB ,ПТМ- посттрансляционная модификация, HMW- высокая молекулярная масса, LMW- низкая молекулярная масса, АФК- активные формы кислорода, pTau, фосфорилированный тау, ЦСЖ- церебро-спинальная жидкость, АРР- предшественник амилоида бета, LTP- долговременная потенциация, PS1, пресенилин-1, Tg - трансгенный, OC- антитело против амилоидных фибрилл, MAPK- митоген-активируемые протеинкиназы, GSK3β- киназа гликогенсинтазы 3β, Fyn-тирозин-протеинкиназа Fyn, Drp-1- белок , родственный динамину GTPase, BACE- β-секретаза, АРОЕ- ген аполипопротеина Е, p73- нейтрофин p73, НПВП- нестероидные противовоспалительные препараты, ПНП- прогрессирующий надъядерный паралич, КБД-кортико-базальная дегенерация, NMDAR- рецепторы N-метил-D-аспартата, SV- синаптические везикулы, РКА- протеин киназа А, FTDP- ген на хромосоме 17,связанный с лобно-височной дегенерацией, МТ- микротрубочки, O-GlcNAc- модификация O-связанного β-N-ацетилглюкозамина, РНF-парные спиральные филаменты, Hsp90- белок теплового шока 90, ГАМК- γ-аминомасляная кислота, AChE – ацетилхолинэстераза, БХАК- бензилхинолонкарбоновая кислота, мПФК- медиальная префронтальная кора.

Теория амилоидного каскада.

В настоящее время гипотеза амилоидного каскада является наиболее распространенной теорией, которая объясняет патофизиологию и клинические проявления БА. Гипотеза амилоидного каскада болезни Альцгеймера (БА) предполагает, что амилоид-β (Aβ) является главным патологическим звеном в развитии заболевания. Данная гипотеза постулирует, что пептиды Aβ40 и Aβ42 являются главными элементами патогенеза БА благодаря их накоплению. Несмотря на генетические данные, свидетельствующие о решающей роли Aβ, до сих пор существуют значительные разногласия по поводу точной роли амилоида в патогенезе БА[1-4].

Известно, что одним из основных звеньев развития деменции при БА, является образование и отложение амилоидных бляшек. Основным компонентом внеклеточных амилоидных бляшек является β-амилоидный пептид (Aβ), фрагмент размером примерно 4 кДа, полученный из более крупного белка-предшественника амилоида (APP) под действием согласованного действия β - и ε-секретаз [4], альтернативный протеолитический процессинг APP продуцирует ряд сложных видов Aβ. Кроме того, пептиды Aβ подвергаются обширной посттрансляционной модификации (ПTM) [ 5]

Процессинг АРР можно разделить на неамилоидогенный и амилоидогенный путь.

Неамилоидогенный путь включает расщепление α-секретазой АРР по остаткам 16–17 домена Aβ, которое высвобождает эктодомен sAPPα за пределами клеточной мембраны, сохраняя С-концевой фрагмент АРР из 83 аминокислот (α-CTF или C83) внутри плазматической мембраны. Растворимый эктодомен APPsα, который действует как нейропротекторный фактор также играет роль в адгезии клеток к субстрату. Наличие APPsα связано с нормальной синаптической передачей сигналов и адекватной синаптической пластичностью, обучением, памятью, эмоциональным поведением и выживанием нейронов. [5-6]. Кроме того, последовательный процессинг высвобождает внутриклеточный домен АРР, который транспортируется в ядра и облегчает ядерную передачу сигналов, пути экспрессии и регуляции генов [6]. C83 может быть дополнительно расщеплен γ-секретазой, которая затем высвобождает небольшой фрагмент p3 во внеклеточное пространство, где оставшийся внутриклеточный домен APP сохраняется в цитоплазме и дает растворимые и непатогенные предшественники, в нейронах ADAM10 и ADAM17 (металлопротеаза) считаются основными α-секретазами.[ 7].

Амилоидогенный путь включает последовательное протеолитическое расщепление АРР β-секретазой и комплексом γ-секретазы. После β-расщепления эктодомен sAPPβ высвобождается, и карбоксиконцевой фрагмент APP из 99 аминокислот (β-CTF или C99) может быть дополнительно расщеплен γ-секретазой в различных сайтах. Расщепление APP γ-секретазой может генерировать амилоидные пептиды с различной длиной цепи, включая Aβ37, 38, 39, 40, 42 и 43 [6, 8, 9]. Существует два основных типа полимеров Aβ, которые играют непосредственную роль в образовании бляшек и индуцированной нейротоксичности: Aβ ₄₀ и Aβ ₄₂. Aβ ₄₀ присутствует в большом количестве и менее нейротоксичен, чем Aβ ₄₂ , который менее распространен, сильно нерастворим, сильно нейротоксичен и более склонен к агрегации и действует как токсичная строительная фракция сборки Aβ. Агрегация Aβ ₄₀ /Aβ ₄₂ приводит к блокировке ионных каналов, изменению гомеостаза кальция, усилению митохондриального окислительного стресса и снижению энергетического метаболизма и регуляции глюкозы, что способствует повреждению нейронов и гибели нейронов.[ 10] Как дополнение к классическим путям, расщепление АРР, может стимулироваться мембраносвязанной η-секретазой матриксной металлопротеиназы, как MT5-MMP, которая совместно локализуется с амилоидными бляшками в головном мозге при БА [ 11].

Роль Aβ-олигомеров

Гипотеза олигомера Aβ представляет современную версию теории амилоидного каскада.

Идея растворимых «Aβ-олигомеров» как токсического агента привлекает все большее внимание. Пептиды Aβ являются амфифильными по своей природе, причем первые 28 остатков являются полярными, а последние 12 (или 14 в Aβ42) — неполярными. При нейтральном pH полярная часть пептида содержит 6 положительно заряженных и 6 отрицательно заряженных остатков, что еще больше усиливает полярность различий между двумя концами Aβ. Из-за этого амфифильного свойства Aβ агрегирует и образует олигомеры более высокого порядка in vitro [12]. Такие олигомеры также были выделены из культуральной среды [13], экстрактов мозга пациентов с БА [14] или моделей мышей с БА. В настоящее время предполагается, что растворимые АβО, а не фибриллярный Аβ42 в составе бляшек, могут быть токсическими факторами, действующими на очень ранней стадии БА, возможно, даже инициирующими патологический каскад. [ 10]

Агрегаты Aβ собираются из мономеров Aβ в нестабильные олигомеры. В свою очередь AβО агрегируется с образованием протофибрилл, которые скручиваются в нерастворимые фибриллярные клубки, содержащие повторы β-цепей [15,16]. Основную роль в агрегации играет С-конец Aβ и гидрофобное ядро ​​в группе остатков 17–21[17]. Однако AβO, синтезированные in vitro или полученные из материала мозга животных моделей или пациентов с БА, можно разделить на токсичные и нетоксичные подвиды с учетом их реакций с антителами, четвертичной структуры, молекулярной массы, а также их отношение к амилоидным бляшкам. Исходя из этого были получены следующие результаты: токсичные формы AβO имеют молекулярный вес более 50 кДа [18, 19], реагируют с антителом против амилоидного олигомера A11 [20] и антителом против AβO NU4 [21] и не связаны с амилоидными бляшками [20]. С другой стороны, нетоксичные формы AβO, имеют массу менее 50 кДа [20, 21], реагируют с антифибриллярным антителом OC [20] и связаны с амилоидными бляшками во времени, пространстве и структуре [20,22] Эти субпопуляции упоминаются в литературе, соответственно, как «пик 1» и «пик 2» [23], с высокой молекулярной массой (HMW) и низкой молекулярной массой (LMW) [20], а также «тип 1» и «тип 2» [20, 24]. Множество исследований подтверждают токсическую роль AβO типа 1. In vitro они связывают культивируемые синапсы [20,22], индуцируя продукцию активных форм кислорода (АФК), в то время как AβO типа 2 не вызывает такие изменения [23]. In vivo AβO типа 1 нарушают функцию памяти [20,21]. Было обнаружено, что AβO типа 2 не связаны с дисфункцией памяти [20,24].

Один из механизмов токсичности AβO заключается в потери синапсов, как наиболее сильного патологического коррелята когнитивного дефицита при БА. Доказательства токсической активности AβO основаны на наблюдении, что потеря синапсов у трансгенных животных с БА коррелирует со степенью растворимых олигомеров Aβ с синаптическими точками [25].

Другим механизмом токсичности AβO является вызванное олигомерами нарушение синаптической передачи. Было продемонстрировано, что растворимый AβO может ингибировать долговременную потенциацию (LTP) в образцах ткани гиппокампа мыши, предполагая, что эта форма Aβ может быть видом, вызывающим потерю синапсов и ухудшение памяти при БА [26]. На модели БА у мышей также было показано, что у трансгенных животных со сверхэкспрессией мутантной формы АРР человека наблюдалась более низкая плотность пресинаптических окончаний, а также тяжелые нарушения синаптической передачи в гиппокампе за несколько месяцев до появления амилоидных бляшек [27]. Эта токсическая активность олигомеров была подтверждена в исследовании Shankar et al., которые продемонстрировали, что растворимые AβO, выделенные из мозга пациентов с БА, уменьшали количество синапсов в животных моделях БА, что приводило к усилению долговременной синаптической депрессии (LTD) и LTP в областях мозга, отвечающих за память [28].

Примечательно, что внутриклеточные растворимые АβО могут передаваться между нейронами с помощью синаптических связей, достигая даже отдаленных областей мозга [29]. Это было показано на моделях мышей, которым вводились интрацеребрально Aβ [30], хотя они не распространяются между глиальными клетками [31]

Ограничением гипотезы AβOs может быть тот факт, что олигомеры не являются гомогенными видами. Последствия фенотипического разнообразия Aβ при БА включают клиническую и патологическую гетерогенность, различное распределение и значительные различия в экспрессии видов Aβ в тканях головного мозга, а также различные концентрации пептидов Aβ в спинномозговой жидкости пациентов с БА [32].

Множество исследований того, что AβO являются необходимыми и достаточными для запуска нейродегенеративного процесса БА, закладывают основу для новых молекулярных мишеней к лечению БА, нацеленных на AβO. Однако ни один лекарственный препарат, направленный на Aβ, еще не достиг конечной точки клинической эффективности [33], потенциальным кандидатом может стать. Адуканумаб - антитело, взаимодействующее с AβOs, которое показало умеренную эффективность на начальных клинических испытаниях [34]. Однако, ограничение адуканумаба состоит в том, что ему не хватает строгой избирательности в отношении AβO. В этом и состоит один из главных вопросов, множество или всего две наиболее токсичные формы AβO запускают патогенез БА. Без этих знаний невозможно узнать, воздействуют ли Aβ-направленные терапевтические средства на правильную мишень. В исследованиях было идентифицировано множество видов AβO, однако, какие из этих видов AβO имеют отношение к БА, а какие являются артефактами, пока неясно [35].

Переоценка гипотезы амилоидного каскада.

Амилоидная гипотеза доминирует в области исследований БА, потому что она является наиболее подробно описанной и тщательно изученной теорией и подтверждается большим объемом данных. Тем не менее, она не является общепринятой в данной области, и, во всяком случае, критика гипотезы становится все более острой. Одной из причин такого развития является накопление новых данных, несовместимых с основными положениями гипотезы. Более того, как обсуждается ниже, можно привести веские доводы в пользу того, что даже существующие подтверждающие данные могут быть не такими убедительными, как предполагалось изначально [36]

Генетика

Наличие мутаций в АРР и PS1 считается одним из самых убедительных доказательств в поддержку гипотезы [37], но они не являются доказательством того, что Aβ является основной причиной БА. На сегодняшний день идентифицировано около 180 мутаций в PS1, 20 мутаций в PS2 и 36 мутаций в APP. Большинство мутаций в АРР и пресенилинах, способствуют увеличению продукции Aβ или Aβ 42 [38]. Однако разные мутации приводят к разным молекулярным последствиям: некоторые повышают общий уровень Aβ, некоторые избирательно увеличивают Aβ42, некоторые не влияют на уровни Aβ, в то время как другие снижают уровень Aβ40, не влияя на уровни Aβ42 [38]. Сходным образом, имея примерно 180 различных мутаций, распределенных по всей молекуле PS1, трудно понять, как все они могут приводить к одному молекулярному результату, а именно к увеличению уровней Aβ42[39]. Таким образом, принимая во внимание, что АРР является субстратом, а PS1 является протеазой, общим знаменателем всех мутаций является то, что они изменяют процессинг АРР, а повышение уровней Aβ42 является лишь одним из возможных последствий. Эта точка зрения остается совместимой с генетикой БА, но снижает значение Aβ как причины. Кроме того, многие исследования показали, что мутации в PS1, на долю которых приходится большинство случаев семейных, также вызывают дисфункцию нейронов по путям, которые не зависят от APP и Aβ [ 39,40]. Таким образом, существует значительный объем данных, указывающих на то, что мутации PS1 сами по себе могут вызывать токсические события и что увеличение нагрузки Aβ и бляшек может быть вторичным эффектом, возможно, менее важным для причин и прогрессирования заболевания.

Патология бляшек

Первоначальный принцип амилоидной гипотезы о том, что бляшки вызывают заболевание, теперь теряет популярность [36]. Во-первых, гистопатологические наблюдения показали слабую корреляцию между количеством бляшек со степенью деменции у пациентов с БА [41,38]. Во-вторых, ранние наблюдения о том, что многие нормальные люди без деменции имели значительное количество бляшек при аутопсии, теперь подтверждены изображениями PiB вживую [36]. В-третьих, многие мышиные модели, которые сверхэкспрессируют мутантный APP, демонстрируют дефицит памяти до отложения бляшек. Линия трансгенных мышей J20, экспрессирующих Swedish (K670N/M671L_.) и мутации Indiana (V717F) демонстрируют сильную патологию бляшек и дефицит памяти. Интересно, что вставка дополнительной мутации в АРР (D664A) улучшала дефицит памяти без какого-либо уменьшения патологии бляшек[36,42]. Это открытие доказывает, что бляшки сами по себе не обязательно лежат в основе дефицита памяти, что также подтверждается в линии Tg2576, другой мышиной модели [ 43.]Наконец, данные недавних исследований на людях показали, что у небольшого числа пациентов с БА удаление бляшек с помощью вакцинации не приводило к улучшению функции памяти [ 44].Такие результаты вместе с исследованиями, предполагающими, что нейротоксичность связана с растворимыми олигомерами Aβ, начали вытеснять представление о том, что бляшки являются причиной заболевания[36].

 Модель амилоидопатии

Разработка мышиных моделей БА, которые воспроизводят основные черты БА, такие как бляшки Aβ и нарушения памяти, позволила получить важную информацию о патогенезе БА. Такие модели представляются достаточно информативными и наглядными для амилоидной гипотезы, но и ограничения моделей на мышах становятся очевидными [45-47]У большинства моделей мышей, экспрессирующих мутантный APP/PS1, развиваются бляшки и проявляются дефициты памяти в возрасте от 2–3 месяцев до 18–20 месяцев, и ни одна из этих трансгенных моделей не демонстрирует патологию тау-клубков или нейродегенерацию, которые характерны для человека. Однако трансгенных мышей можно подтолкнуть к проявлению клубков тау или нейродегенерации, подвергая их дополнительным манипуляциям, таким как делеция гена p73[36]. Нейродегенерация, которая наблюдается у мышей 5xFAD, может быть предотвращена путем скрещивания с мышами с BACE1, что указывает на то, что процессинг APP с помощью BACE необходим для патологических эфектов [48]. Данное наблюдение побудило многих ученых классифицировать этих трансгенных мышей как моделей амилоидопатии, а не как с БА непосредственно, поскольку у них не обнаруживаются тау протеины и нейродегенерация. Кроме того, скорость отложения бляшек, а также нарушения памяти [49] в решающей степени зависят от штамма мыши и демонстрируют огромные различия от штамма к штамму [48-50]. Наконец, терапевтические стратегии, такие как иммунизация или лечение НПВП, которые продемонстрировали положительный эффект на моделях мышей, не показали этого в испытаниях на людях [36]. Таким образом, хотя трансгенные модели мышей БА позволили получить знания об амилоидопатии и помогли идентифицировать факторы, которые способствуют образованию бляшек, их ограничения в сути БА или производстве успешного лекарства становятся все более очевидными [36].

Выводы и перспективы

Споры относительно патогенеза БА продолжаются и, вероятно, будут продолжаться до тех пор, пока не будет разработана эффективная терапевтическая стратегия. На одной половине находятся те, кто не сомневается в том, что Aβ является причиной БА, и, следовательно, устранение патогенного Aβ будет окончательным лекарством. На другой половине находятся те, кто считает Aβ не главным звеном развития заболевания и считает амилоидную гипотезу совершенно ошибочной [51]. Из-за огромного количества данных в литературе легко искать поддержку любой точки зрения, выборочно сосредотачиваясь на данных, благоприятствующих чьей-либо точке зрения, и игнорируя исследования, которые противоречат ей. Из приведенного выше обсуждения должно стать ясно, что, хотя амилоидная гипотеза остается наиболее четкой и общепринятой точкой зрения, доказательства того, что Aβ вызывает заболевание, не так убедительны, как хотелось бы верить. Точно так же те, кто считает амилоидную гипотезу совершенно ошибочной, не имеют данных, подтверждающих такое утверждение [36]. Амилоидная гипотеза и представление о том, что Aβ является критическим первичным фактором в этиологии заболевания, долгое время доминировали в области исследований БA. Однако растет понимание того, что роль Aβ в патогенезе БА может быть более ограниченной, чем считалось ранее. Изменившаяся точка зрения более согласуется с обоими наборами наблюдений — теми, которые поддерживают амилоидную гипотезу, и теми, которые противоречат ей. Представление о том, что Aβ не играет никакой роли в развитии болезни Альцгеймера, столь же ошибочно, как и представление о том, что Aβ является первичной или единственной причиной болезни Альцгеймера.

Поскольку обе точки зрения неудовлетворительны и частично не согласуются с имеющимися данными, может оказаться полезным заново оценить гипотезу. Классический взгляд на гипотезу амилоидного каскада предлагает Aβ в качестве отправной точки каскада. Другие явления, обнаруживаемые при БА, такие как гиперфосфорилирование тау, нейровоспаление, нейродегенерация, потеря синапсов и т. д., лежат на порядок ниже по течению от Aβ. Со временем эти вредные события способствуют синаптической дисфункции и в конечном итоге вызывают БА. Таким образом, блокирование событий на самом уровне Aβ предотвратит последующие события и предотвратит БА. Тем не менее, обзор литературы поддерживает точку зрения, что Aβ вместо того, чтобы действовать выше по течению от вредных событий, оказывает свое влияние на том же уровне, что и другие события, которые также могут быть вызваны факторами, отличными от Aβ. Представление о том, что не существует единого первичного фактора, вызывающего заболевание, и что факторы, отличные от Aβ, также вносят свой вклад в БА, как и Aβ и более согласуется с настоящими данными. Предварительные результаты, о которых сообщалось на конференции ICAD в 2008 г., о том, что множественная терапия, нацеленная на тау-белок (Rember, AL-108), более эффективна в борьбе с болезнью Альцгеймера, могут быть предвестниками идеи о том, что, возможно, эффективная терапевтическая стратегия может быть достигнута только путем выходит за рамки амилоидной гипотезы [36,52].

Терапия БА

В настоящее время целями терапевтических стратегий, основанных на гипотезе Aβ, являются снижение образования и агрегации Aβ и увеличение клиренса Aβ [ 37, 53]. Действие заключается в снижении продукции Aβ за счет контроля активности BACE1 и γ-секретазы [54-56]. Однако ингибиторы γ-секретазы не обладают субстратной специфичностью в отношении АРР и токсичны для многих органов [57]. Препарат авагацестат, который первым прошел клинические испытания, имеет серьезные побочные эффекты [58-60]. Использование таренфлурбила компании Encore, обладающего хорошей безопасностью, также было прекращено из-за отсутствия явного улучшения когнитивной дисфункции [59] Другие препараты на сегодняшний день не оправдали ожиданий, в некоторых случаях эффективность у них была хуже, чем у плацебо, с повышенными побочными реакциями (например, семагацестат) [60]. Напротив, ингибиторы BACE1 обладают более высокой субстратной специфичностью и являются одной из основных областей разработки лекарств против БА. Тем не менее, многие испытания фазы III не продемонстрировали значительных клинических преимуществ и показали непредвиденные побочные эффекты [61], такие как ингибитор верубецестат, хотя он может снижать уровень Aβ в спинномозговой жидкости до 90% [62]. О прекращении соответствующих клинических испытаний было объявлено в начале 2018 года. В июле 2019 года испытание фазы II/III ингибитора BACE1 умибецестата также было прекращено из-за ухудшения когнитивных функций у участников. К сожалению, на сегодняшний день не разработано препарата, нацеленного на лечение БА, который показал бы свою эффективность.

Гипотеза распространения тау.

В нормальных условиях тау представляет собой растворимый белок, отвечающий за ассоциацию и стабилизацию микротрубочек. В нервных клетках тау обычно обнаруживается в аксонах, но при таупатиях, таких как БА, прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), кортикобазальная дегенерация (КБД) или наследственная лобно-височная деменция и паркинсонизм, связанные с хромосомой 17 (FTDP-17), этот белок присутствует в аномальной нитевидной форме и перераспределяется в тело клетки и нейриты [63 ].Ген тау-белка локализован на 17 хромасоме и состоит из 16 экзонов, в результате альтернативного сплайсинга [64 ] можно получить шесть изоформ тау белка, все из которых содержат амино-концевой домен и карбокси-концевой с повторами, связывающими микротрубочки [ 64, 65]. Тау содержит несколько важных остатков серина и треонина, фосфорилирование которых регулирует его аффинность связывания с микротрубочками [66,67]. В 1988 г. Claude Wischik выделил тау-белок из бляшек в головном мозге пациентов с БА, впервые показав, что тау-белок может быть причиной деменции [68].

Тау в основном находится в аксонах нейронов головного мозга [69] в сочетании с микротрубочками (МТ). Функция тау заключается в стабилизации структуры микротрубочек, обеспечении транспортной функции и синаптической связи между нейронами [69-72], а также регулирует передачу импульсов между нейронами. Тау также является фосфопротеином, фосфорилирование и дефосфорилирование которого может зависеть от баланса активности протеинкиназы и протеинфосфатазы и регулируется развитием мозга. В нормальных условиях тау имеет несколько сайтов фосфорилирования и отрицательно регулирует связывание тау с микротрубочками. Считается, что гиперфосфорилирование тау является решающим событием, вызывающим его неправильную сортировку из аксонов в дендриты, где он мешает функции нейронов [74]. В связи с этим накоплением происходит потеря синапсов и, в конечном счете, нейронов [75,76].

Согласно гипотезе распространения тау, аномально фосфорилированные белки тау деполимеризуют микротрубочки и влияют на передачу сигнала внутри и между нейронами [5]. Среди факторов, вызывающих гиперфосфорилирование тау АРОЕ является наиболее сильным фактором патогенеза БА [77]. В отличие от других изоформ, APOE4 может увеличивать Aβ за счет снижения его клиренса и усиления гиперфосфорилирования тау [77-81]. GSK3 является одним из потенциальных факторов, которое приводит к гиперфосфорилированию тау-белка [82]. Гиперактивность GSK3 также может влиять на ферментативную обработку АРР и, таким образом, повышать уровень Aβ [78-80] Кроме того, тау необходим для Aβ-индуцированной нейротоксичности, а дендритный тау может опосредовать Aβ-индуцированную синаптическую токсичность [5].

ПТМ тау

Различные формы посттрансляционных модификаций (ПТМ) тау включают фосфорилирование, ацетилирование, гликозилирование, нитрование, гликирование, метилирование, убиквитинирование, сумоилирование, укорочение и пролил-изомеризацию. Многочисленные линии доказательств указывают на то, что ПТМ регулируют функцию тау, а также патогенез таупатий, таких как БА. Изменения тау-ПТМ наблюдались при БА и других таупатиях. Ниже рассмотрены несколько ключевых ПТМ тау, имеющих отношение к патогенезу БА [83-84].

В самой длинной изоформе тау (2N4R) в мозге человека присутствует 85 потенциальных сайтов[83]. Среди них с помощью масс-спектрометрии идентифицировано более 47 сайтов фосфорилирования, которые в основном находятся в домене, богатом пролином, и на С-конце [83]. Гиперфосфорилированный тау обогащен парными спиральными филаментами (PHF) из мозга пациентов с БА или моделей мышей с БА. Гиперфосфорилирование тау может быть ранним событием в патогенезе БА, поскольку повышенные уровни фосфорилированного тау выявляются в ЦСЖ у потенциальных пациентов с БА на ранних стадиях начала заболевания и коррелируют с когнитивными нарушениями. Таким образом, предполагается, что фосфорилированные виды тау в спинномозговой жидкости человека могут быть биомаркером в диагностике БА [6]. Фосфорилирование тау регулируется множеством протеинкиназ и фосфатаз. Тау-киназы можно разделить на две категории: 1) киназы Ser/Thr, такие как CDK5, киназа гликогенсинтазы 3β (GSK3β), митоген-активируемая протеинкиназа, Ca ²⁺ /кальмодулин-зависимая протеинкиназа II, киназа, регулирующая сродство к микротрубочкам, протеинкиназа A (PKA), протеинкиназа C, Akt, TTBK1/2, CK1, DYRK1A и 2) тирозинкиназы, включая Fyn, Src, Syk и c-Abl [83,84]. Гиперфосфорилирование тау может быть результатом несбалансированной активности или экспрессии таукиназ и протеинфосфатаз. В подтверждение этого повышенная экспрессия GSK3β и активность CDK5, сниженная экспрессия PP1 и PP2A и сниженная активность PP2A наблюдались в определенных областях мозга у пациентов с БА [6, 84].

Агрегация тау белка

Тау патология инициируется и возникает из-за накопления агрегатов тау. Мономерный тау хорошо растворим и биохимически нестабиилен, не имеет четко определенной вторичной структуры [85]. Факторы, которые способствуют агрегации тау, включают аномальные ПTM на тау, такие как гиперфосфорилирование, мутации в гене MAPT, разделение фаз жидкость-жидкость и наличие патологических тау. К настоящему времени разработано много моделей трансгенных мышей со сверхэкспрессией мутантов тау, и большинство из них проявляют патологию тау и поведенческие аномалии в определенном возрасте, что подтверждает роль MAPT мутации. Эти мутации обычно способствуют агрегации тау за счет изменения соотношения тау 3R:4R, индукции фрагментации тау, усиления гиперфосфорилирования тау или других механизмов. Было обнаружено, что повышенные соотношения 4R:3R тау способствуют фосфорилированию и олигомеризации тау, а также вызывают поведенческие аномалии у мышиной модели, экспрессирующей человеческий тау [86 ]. Различные типы клеток в ЦНС также могут влиять на патологическую агрегацию тау. Агрегаты тау в основном обнаруживаются в нейронах при БА, тогда как накопление тау может наблюдаться в нейронах, астроцитах и ​​олигодендроцитах при первичных таупатиях [87], что позволяет предположить, что клеточно-специфические эффекты могут быть вовлечены в агрегацию тау при различных таупатиях. Однако сравнительные исследования, изучающие агрегацию и накопление тау, еще не определили эти особенности при БА.

Нейротоксичность тау

Было показано, что многие виды тау: мутантные тау, связанные с таупатией, тау с аберрантными ПТМ, растворимые олигомеры тау и фибриллы тау- нейротоксичны. Однако вопрос о том, являются ли тау клубки токсичными, все еще остается предметом споров. Тау в основном экспрессируется в нейронах, а его субклеточное распределение преимущественно локализовано в аксонах, где он связывается с микротрубочками. Было показано, что патологический тау распространяется в пре- и постсинаптические компартменты в синаптосомных фракциях мозга при БА [87-89]. Таким образом, патогенный тау может нарушать сборку микротрубочек, нарушать аксональный транспорт, нарушать пре- и постсинаптические функции и индуцировать гибель нейронов.

Мутации тау и аберрантные ПТМ тау, такие как гиперфосфорилирование и укорочение, могут нарушать связывание тау с тубулином и дестабилизировать микротрубочки, что приводит к нарушению целостности цитоскелета в культивируемых клетках. Кроме того, дестабилизация микротрубочек препятствует аксональному транспорту [89]. Так как митохондрии могут доставляться через ассоциированные с микротрубочками белки, опосредованные аксональным транспортом в синапсы [89], избыточная экспрессия тау и гиперфосфорилирование могут повреждать митохондриальный аксональный транспорт, динамику и функцию, нарушая жизнеспособность нейронов [90]. Как патогенные виды тау приводят к аберрантному митохондриальному распределению, неясно, хотя механизмы, связанные с изменениями в митохондриальном делении и слиянии, вовлечены в этот феномен [91-95]. Аберрантные взаимодействия между гиперфосфорилированным тау и компонентом деления митохондрий, динамин-подобным белком 1 (Drp1), приводят к чрезмерному делению митохондрий у мышей с БА. Аналогичные результаты наблюдались в мозге при БА [93]. Кроме того, снижение уровня Drp1 может восстанавливать митохондриальные и синаптические нарушения, вызванные гиперфосфорилированным тау у трансгенных мышей [94].

Механизмы, лежащие в основе синаптотоксичности тау, не ясны, хотя предполагается, что некоторые компоненты опосредуют токсичность тау. Например, киназа Fyn в постсинаптических плотностях может модулировать тау-зависимую синаптическую и когнитивную дисфункцию. Тау связывается с Fyn и усиливает его взаимодействие и стабилизирующие эффекты с рецепторами NMDA. Делеция тау у мышей изменяет локализацию Fyn в постсинаптических компартментах и ​​снижает NMDAR-зависимую возбуждающую токсичность в ответ на Aβ [6]. Ингибирование киназы Fyn снижает агрегацию тау, что свидетельствует о том, что взаимодействия тау-Fyn могут усугублять патологию тау в модели БА у мышей [95]. Тау также может взаимодействовать с пресинаптическим белком синаптогирином-3, который опосредует кластеризацию синаптических пузырьков (SV), индуцированную патологическими гиперфосфорилированными видами тау. Кластеризация SV снижает подвижность и скорость высвобождения синаптических пузырьков, нарушает нейротрансмиссию и нарушает пресинаптические функции. Снижение уровня синаптогирина-3 нарушает взаимодействие между тау и синаптическими везикулами, тем самым устраняя пресинаптические дефекты, вызванные тау. Вместе эти результаты позволяют предположить, что синаптогирин-3 является ключевым модулятором тау-индуцированной пресинаптической дисфункции [6, 96].

Терапия, нацеленная на тау

Тау является важной терапевтической мишенью при БА [103]. Существует две основные терапевтические стратегии на тау-белок: изменение фосфорилирования тау ингибиторами тау- киназ и ингибирование агрегации тау и/или стимулирование деградации тау- агрегатов. Препараты, направленные на тау-белок, делятся на следующие категории: ингибиторы сборки тау, ингибиторы таукиназы, ингибиторы O-GlcNAc, стабилизаторы микротрубочек и иммунотерапевтические препараты [97]. Метиленовый синий и его производные были проверены на способность ингибировать накопление тау, но еще не дали положительных результатов в клинических испытаниях. Возможное объяснение этого может быть получено из эффектов метиленового синего на увеличение гранулярных олигомеров тау, которые могут вызвать гибель нейронов, несмотря на сопутствующие эффекты в снижении образования тау-фибрилл [103]. Только несколько агентов прошли проверку на эффективность в качестве ингибиторов таукиназы, агентов, стабилизирующих микротрубочки, и ингибиторов белка теплового шока 90 (Hsp90), которые стабилизируют GSK3β [98, 100]. Использование ингибиторов таукиназы (ингибитор GSK-3 Тидеглусиб) для ослабления патологического гиперфосфорилирования тау также показало небольшую эффективность или ее отсутствие в исследованиях фазы 2, вероятно, из-за критической роли GSK-3 в многофункциональных сигнальных путях [104-105]. Кроме того, некоторые ингибиторы агрегации тау, такие как TRx0237 (TauRx Therapeutics), проходят клинические испытания. Результаты клинических испытаний фазы III TRx 237–005 показали, что препарат может быть эффективен в качестве монотерапии, поскольку частота атрофии головного мозга у пациентов с БА снизилась через 9 месяцев лечения [99-100]. ACI-35 (AC Immune/Janssen) и AADvac1 (Axon Neuroscience SE) представляют собой вакцины, нацеленные на гиперфосфорилированный тау-белок, и вакцины все еще проходят клинические испытания [101-102]. Несмотря на эти неудачи, остается надежда на нацеливание на тау в клинике, и в настоящее время в клинических испытаниях проверяют эффективность нацеливания на тау моноклональных антител [106].

Холинергическая гипотеза

Холинергическая гипотеза впервые была предложена Peter Davies и Maloney в 1976 г [5]. Была изучена активность ключевых ферментов, участвующих в синтезе нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин, ГАМК, дофамин, норадреналин и 5-гидрокситриптамин, в 20 областях БА и контрольного мозга [5], которое показало, что активность холин-ацетилтрансферазы в мозге была значительно снижена в миндалевидном теле, гиппокампе и коре, [5, 107-109]. Это был первый случай, когда концепция БА была отмечена как недостаточность холинергической системы [5, 107-110 Было доказано, что холинергические синапсы подвержены ранней нейротоксичности олигомеров Aβ [111] и потеря синапсов является основным коррелятом когнитивных нарушений [112]. Поскольку АХ играет важную роль в когнитивных процессах, холинергическая система является важным фактором при многих формах деменции, включая БА [113-114]. Патологические изменения в холинергической передачи импульса потенциально влияет на все аспекты познания и поведения, включая обработку информации корой и гиппокампом [115]. В дополнение к когнитивным нарушениям у пациентов с БА часто наблюдаются психические симптомы, включая апатию и депрессию [115-116]. Было высказано предположение, что потеря холинергических нейронов и нарушение дофаминергической передачи могут быть основными факторами, лежащими в основе психических симптомов, связанных с БА [116-117].

Дефицит памяти и тяжесть нейродегенерации, наблюдаемые у пациентов с БА, сильно коррелирует с изменениями в синаптической передаче гиппокампа, особенно с изменениями экспрессии синаптофизина, белка пресинаптических везикул [ 112, 118 ] .Более того , блокирование холинергических рецепторов СА3 нарушает кодирование информации и памяти [ 119.]. Холинергические нейроны, расположенные в базальном ядре Мейнерта, являются основными нейронами, поражаемыми при БА [120]. Потеря холинергических нейронов базального ядра у пациентов с БА сильно варьирует примерно от 500 000 у здоровых взрослых до менее 100 000 у пациентов с прогрессирующей БА [121]. Более того, было показано, что транскрипция ХАТ сильно снижена в оставшихся холинергических нейронах, что приводит к снижению активности ХАТ и прогрессированию деменции [121-122]. Молекулярное исследование показало, что АХЭ взаимодействует с пептидом Aβ и способствует образованию амилоидных фибрилл. В этой работе анализ показал, что структурный мотив в AChE (гидрофобная последовательность из 35 пептидов) способствует образованию амилоида и его включению в растущие Aβ-фибриллы [123]. Также обнаружили вокруг β-амилоидных бляшек в неокортексе и гиппокампе старых трансгенных мышей Tg2576 сильное окрашивание на AchE, которое сопровождалось локальными искажениями холинергического волокна. Кроме того, количественный анализ авторадиографии показал, что поглощение холина было снижено в гиппокампе этих животных и что экспрессия мускариновых и никотиновых холинергических рецепторов была уменьшена [123,124]. На основании этих и других данных три различных ингибитора холинэстеразы, донепезил, галантамин и ривастигмин, использовались для лечения атопического дерматита с относительным успехом [125, 126].

Препараты, направленные на холинергическую систему

Ингибиторы холинэстеразы повышают уровень АХ в синаптической щели и немного улучшают когнитивные симптомы, тем самым повышая качество жизни пациентов с БА от легкой до тяжелой степени [124-126]. Однако, данные препараты оказывают положительный эффект в течение короткого периода времени, примерно от 1 до 3 лет, и не могут остановить прогрессирование заболевания [126]. Так донепезил был эффективным в течение 12 месяцев у пациентов с атопическим дерматитом средней и тяжелой [127]. В двойном слепом исследовании, предназначенном для оценки выживаемости пациентов с БА легкой и средней степени тяжести, длительное лечение (2 года) галантамином значительно снижало смертность и ухудшение когнитивных функций, помимо улучшения повседневной активности у пациентов с БА легкой и средней степени тяжести [128]. Ривастигмин также использовался для лечения атопического дерматита из-за его простоты применения (трансдермальный пластырь) и хорошей переносимости пациентами [129, 130]. Несмотря на небольшие различия между этими препаратами, нет никаких доказательств различий между ними в отношении эффективности. Однако донепезил, вызывает меньше побочных эффектов по сравнению с ривастигмином.

В 1995 г. ФДА одобрило такрин, первый препарат для лечения БА[131]. Такрин –это обратимый АХЭ, поскольку он токсичен для печени количество назначений такрина сократилось после того, как были введены другие AChEI, и использование такрина было в значительной степени прекращено. Препаратами АХЭ второго поколения, широко применяемые в настоящее время, включают донепезил, ривастигмин и галантамин.Эти препараты проявляют меньше побочных эффектов и более высокую центральную селективность, а также улучшают когнитивный уровень у пациентов с БА легкой и средней степени тяжести. Жизнеспособность и общая функция пациентов, получавших ривастигмин и галантамин, лучше, чем у пациентов, получавших донепезил [129, 131, 132,133]. В 2012 году Французский фармакоэкономический комитет оценил медицинские преимущества этих препаратов и понизил рейтинг медицинских преимуществ, обеспечиваемых AChEI при БА, с «значительного» до «низкого» [134].

Хотя AChEI не очень эффективны в замедлении прогрессирования БА, другие препараты, воздействующие на холинергическую систему, могут дать многообещающие результаты. Так активация мускариновых рецепторов может смещать процессинг АРР в сторону неамилоидогенного пути [135-136]. Интересно, что передача сигналов рецептора M1 влияет на несколько основных звеньев БА, включая холинергический, когнитивный дефицит и патологии тау и Aβ [137-139]. Было показано, что активация рецепторов М1 снижает гиперфосфорилирование тау за счет активации РКС и ингибирования GSK-3β [139]. Более того, агонист M1 AF267B может восстанавливать когнитивные нарушения и снижать Aβ42 и тау в коре и гиппокампе мышиной модели [139]. В настоящее время проводятся клинические испытания этого соединения.

В крупномасштабном плацебо-контролируемом клиническом исследовании было продемонстрировано, что ксаномелин, мускариновый агонист с селективностью в отношении рецепторов М1/М4, снижает когнитивный дефицит, памяти и психиатрический расстройств. [ 140,141]. Например, было показано, что бензилхинолонкарбоновая кислота (БХАК), являющаяся М1-селективным аллостерическим агонистом, эффективно увеличивает спонтанные возбуждающие постсинаптические токи в пирамидных клетках медиальной префронтальной коры (мПФК) и улучшает память у трансгенных животных. мышиная модель БА [140].

Другим препаратом для предотвращения гибели нейронов является мемантин. Мемантин — это одобренный ФДА препарат для лечения пациентов с БА, который является неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов, который может оказывать благоприятное воздействие на пациентов с БА, защищая холинергические нейроны от эксайтотоксического разрушения [142,143]. Потенциально, мемантин способен снижать эксайтотоксичность при БА [144].

Существующие методы лечения пациентов с БА, на сегодняшний день, обеспечивают лишь симптоматическое облегчение и не обладают продолжительным действием. Таким образом, был исследован новый подход к лечению БА с использованием животных моделей. Иммунизация трансгенных мышей синтетическим пептидом Aβ (активная иммунизация) показала удовлетворительные результаты в минимизации когнитивной дисфункции [145], включая устранение дефицита кратковременной памяти и уменьшение отложений амилоида в мозгу как молодых, так и старых мышей. Однако, важно учитывать риски, связанные с иммунизацией против БА, включая развитие аутоиммунных заболеваний у людей [146].

Заключение

Таким образом, патогенез БА включает в себя множество патогенных компонентов и вызывает больше вопросов, чем ответов. Aβ генерируется в нейронах, а затем высвобождается во внеклеточное пространство, где он может расщепляться или очищаться микроглией и астроцитами. Повышенная продукция Aβ или нарушение клиренса Aβ приводит к накоплению Aβ. Тау в основном экспрессируется в нейронах и сильно изменяется с помощью различных ПТМ. Аномальные ПТМ, гиперфосфорилируемые тау могут вызывать агрегацию и накопление тау с помощью различных механизмов. Тау-патология может распространяться во время прогрессирования заболевания. ОAβ и другие формы агрегатов Aβ, вместе с накоплением тау может вызвать дисфункцию нейронов, потерю синапсов, активацию глии и последующее нейровоспаление; эти события регулируются различными рецепторами, экспрессируемыми в нейронах, микроглии и астроцитах. Холинергическая система играет важную роль в памяти и внимании, и потеря холинергических нейронов из базального ядра Мейнерта, происходящая в мозге пациента с БА является очень важным фактором, способствующим дефициту памяти при БА. На сегодняшний день существует только четыре препарата, одобренных для лечения пациентов с БА, включая ингибиторы холинэстеразы — донепезил, галантамин и ривастигмин — и мемантин, являющийся антагонистом NMDA-рецепторов. Однако ни один из них не является лекарством, замедляющим течение болезни. Терапевтические вмешательства, направленные на восполнение утраченных нейронов и/или предотвращение гибели нейронов, могут изменить прогрессирование болезни Альцгеймера. Основываясь на этой идее, тестируются новые препараты, направленные на снижение продукции Aβ, увеличение трофических факторов и снижение эксайтотоксичности глутамата.

Сегодня БА является одним из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, но, к сожалению, в настоящее время не разработан препарат для лечениия БА. Несколько методов лечения используются для борьбы с когнитивными и поведенческими нарушениями, связанными с БА. Разработка целевого эффективного терапевтического подхода против БА все еще находится на стадии разработки, и, таким образом, сегодня необходимо изучить клеточные факторы, тесно связанные с патогенезом заболевания, и нацелить их на улучшение качества жизни пациентов с БА. Клеточные факторы, обсуждаемые в этой статье, такие как Aβ, APP, секретазы, GSK3β, могут быть ключевыми мишенями для терапевтического подхода. Чрезвычайно важно понимать ограничения биодоступности лекарств в ЦНС из-за строго контролируемой проницаемости ГЭБ. Лекарства, которые воздействуют на синтез Aβ или подавляют образование NFT, могут остановить или обратить вспять болезнь Альцгеймера.

Список литературы:

1. Karl Herrup The case for rejecting the amyloid cascade hypothesis 2015 Jun;18(6):794-9. doi: 10.1038/nn.4017
2. Lee HG, Zhu X, Nunomura A, Perry G, Smith MA an alternative hypothesis. Curr Alzheimer Res. 2006; 3:75–80
3. Mullane C, Williams M. Alzheimer's Therapy: Continued Clinical Failure Calls into Question the Validity of the Amyloid Hypothesis—But What Lies Beyond? Biochem Pharmacol. 2013; 85: 289–305
4. Alex E. Roer , Tyler A. Kokjohn , Steven J. Clark , Michael R. Sirks , Chera L. Maaruf , Heidi E. Serrano , Marwan S. Sabbah , and Thomas G. Beach APP/Aβ structural diversity and disease pathogenesis Alzheimer's August 12, 2017 doi: 10.1016/j.neuint.2017.08.007
5. Pei-Pei Liu, Yi Xie, Xiao-Yang Meng, and Jian-Sheng Kang. History and Development of Alzheimer's Hypotheses and Clinical Trials August 23, 2019 doi: 10.1038/s41392-019-0063-8
6. Tiantian Guo, Denghong Zhang, Yuzhe Zeng, Timothy Yu Huang, Huaxi Xu, and Yingjun Zhao Molecular and cellular mechanisms underlying the pathogenesis of Alzheimer's disease July 16, 2020 doi: 10.1186/s13024-020-00391-7
7. Zhang Yu.V. et al. APP processing in Alzheimer's disease. Mol Brain. 2011; 4:3
8. Bibl M. et al. CSF amyloid-beta peptides in Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies and dementia in Parkinson's disease. Brain. 2006; 129 (part 5): 1177–1187.
9. Bibl M. et al. Validation of beta-amyloid peptides in the diagnosis of neurodegenerative dementias using CSF. Mol Psychiatry. 2007; 12(7): 671–680.
10. Sneham Tiwari, Venkata Atluri, Ajit Kaushik, Adriana Indart, and Madhavan Nair. Alzheimer's disease: pathogenesis, diagnosis and therapy. July 19, 2019 doi: 10.2147/IJN.S200490
11. Sekine-Aizawa Y, et al. Matrix metalloproteinase (MMP) system in the brain: identification and characterization of brain-specific MMPs highly expressed in the cerebellum. Eur J Neurosci. 2001; 13(5): 935–948
12. Bitan G, Vollers S.S., Teplov D.B. Elucidation of the elements of the primary structure that control the early oligomerization of beta-amyloid protein. Journal of Biological Chemistry. 2003; 278: 34882–34889.
13. D. M. Walsh, I. Klyubin, G. M. Shankar, M. Townsend, Yu. V. Fadeeva, V. Betts, M. B. Podlisny, D. P. Cleary, and K. Kh. Rowan M.J., Selko D.J. The role of Abeta cellular oligomers in Alzheimer's disease and the possibility of therapeutic intervention. Biochem Juice Trans. 2005; 33:1087–1090
14. Shankar G.M., Lee S., Mehta T.H., Garcia-Muñoz A., Shepardson N.E., Smith I., Brett F.M., Farrell M.A., Rowan M.J. ., Lemer K.A. et al. Dimers of beta-amyloid protein, isolated directly from the brain of Alzheimer's patients, impair synaptic plasticity and memory. Nat Med. 2008; 14:837–842
15. Lesne S, Koh MT, Kotilinek L, et al. Assembly of the specific protein amyloid beta in the brain impairs memory. Nature . 2006; 440 (7082): 352-357
16. Saido T., and Leissring MA (2012) Proteolytic degradation of amyloid β-protein. Cold Spring Harb Perspect Med . 2, a006379.
17. Signaling effect of amyloid-β42 on AβPP processing. Massimo Tabaton, Xiongwei Zhu, George Perry, Mark A. Smith, Luca Giliberto. Exp Neurol 2010 Jan; 221(1): 18–25. Published online September 9, 2009 doi: 10.1016 / j.expneurol.2009.09.002
18. Dyure K. A., Durham R., Stewart W. F., Smialek J. E., Troncoso J. K. (2001). Intraneuronal amyloid abeta precedes development of amyloid plaques in Down syndrome, Arch Pathol Lab Med 125, 489–492
19. Lacor PN, Buniel MC, Furlow PW, Clemente AS, Velasco PT, Wood M, Viola KL, Klein WL (2007) Abeta oligomer-induced aberrations in synapse composition, shape, and density provide the molecular basis for connectivity loss in Alzheimer's disease , J. Neurosci 27, 796–807.
20. P. Liu, M. N. Reed, L. A. Kotilinek, M. K. Grant, K. L. Forster, W. Qiang, S. L. Shapiro, J. H. Reichl, and A. S. Chang ., Jankowski D. L., Wilmot S. M., Cleary J. P., Zah K. R., Ash K. H. (2015) Quaternary structure defines a large class of sequestration-neutralized beta-amyloid oligomers, Cell Rep 11 , 1760–1771.
21. E. M. Knight, S. H. Kim, J. K. Kottwitz, A. Khatami, R. Albay, A. Suzuki, A. Lublin, S. M. Alberini, V. L. Klein, and P. Sabo ., Relkin N.R., Ehrlich M., Glabe K.G., Gandy S., Steele J.W. (2016) Effective therapy against Abeta Alzheimer's involves depletion of certain subtypes of Abeta oligomers, Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 3, e237
22. Velasco PT, Heffern MC, Sebollela A, Popova IA, Lacor PN, Lee KB, Sun X, Tiano BN, Viola KL, Eckermann AL, Meade TJ, Klein WL (2012) Synapse-binding subpopulations of Abeta oligomers sensitive to blockers peptide assemblies and anti-scFv antibodies, ACS Chem Neurosci 3, 972–981.
23. Chromie B.A., Novak R.J., Lambert M.P., Viola K.L., Chang L., Velasco P.T., Jones B.V., Fernandez S.J., Lakor P. .N., Horowitz P., Finch K.E., Kraft G.A., Klein V.L. (2003) Abeta's self-assembly (1-42) on globular neurotoxins, Biochemistry 42, 12749–12760
24. Dohler F, Sepulveda-Falla D, Krasemann S, Altmeppen H, Schluter H, Hildebrand D, Zerr I, Matschke J, Glatzel M (2014) High molecular weight assemblies of beta-amyloid oligomers bind prion protein in patients with Alzheimer's disease. disease, Brain 137, 873–886
25. Barbara Mrocko, Magdalena Groblewska, Ala Litman-Zawadzka, Johannes Kornhuber, and Piotr Levchuk Cellular receptors for β-amyloid oligomers (AβOs) in Alzheimer's disease. June 27, 2018 doi: 10.3390/ijms19071884
26. Lambert M.P., Barlow A.K., Chromie B.A., Edwards S., Fried R., Liosatos M., Morgan T.E., Rozovsky I., Trommer B., Viola K.L. . Diffusible, non-fibrillar ligands derived from A 1-42 are potent central nervous system neurotoxins. percent Natl. acad. scientific USA. 1998; 95:6448–6453. doi: 10.1073/pnas.95.11.6448.
27. Xia A.Yu., Maslia E., McConlog L., Yu. G.K., Tatsuno G., Hu K., Kholodenko D., Malenko R.S., Nicholl R.A., Make L. Plaque-independent disruption of neural circuits in mouse models of Alzheimer's disease. percent Natl. acad. scientific USA. 1999; 96:3228–3233. doi:10.1073/pnas.96.6.3228
28. Shankar GM, Li S., Mehta TH, Garcia-Munoz A., Shepardson NE, Smith I., Brett FM, Farrell MA, Rowan MJ, Lemere CA, et al. Amyloid-beta protein dimers isolated directly from the brains of Alzheimer's patients impair synaptic plasticity and memory. National Honey. 2008; 14:837–842. doi: 10.1038/nm1782.
29. Nath S., Agholme L., Kurudenkandy FR, Granseth B., Marcusson J., Hallbeck M. Propagation of neurodegenerative pathology through neuron-to-neuron transmission of amyloid-beta. J. Neurosky. 2012; 32:8767–8777. doi: 10.1523/JNEUROSC
30. Ye L., Fritschi SK, Schelle J., Obermuller U., Degenhardt K., Kaeser SA, Eisele YS, Walker LC, Baumann F., Staufenbiel M., et al. Persistence of Abeta seeds in the brains of APP-null mice. National Neurologists. 2015; 18: 1559–1561. doi: 10.1038/nn.4117.
31. Domert J., Rao SB, Agholme L., Brorsson AC, Marcusson J., Hallbeck M., Nath S. Distribution of beta-amyloid peptides by neuritic transfer between cells depends on insufficient cellular clearance. Neurobiol. Dis. 2014; 65:82–92. doi: 10.1016/j.nbd.2013.12.019
32. Condello C., Stöehr J. Reproduction and Aβ strains: the implications of phenotypic diversity in Alzheimer's disease. Neurobiol. Dis. 2018; 109: 191–200. doi: 10.1016/j.nbd.2017.03.014
33. Cummings JL, Morstorf T, Zhong K (2014) Alzheimer's drug development: few candidates, frequent failures, Alzheimers Res Ther 6 , 37
34. Sevigny J., Chiao P., Bussier T., Weinreb P.H., Williams L., Mayer M., Dunstan R., Sulloway S., Chen T., Ling Y., O'Gorman J., Qian F, Arastu M, Li M, Chollat ​​S, Brennan MS, Quintero-Monzon O, Scannevin RH, Arnold HM, Engber T, Rhodes K, Ferrero J, Hang Y, Mikulskis A, Grimm J, Hock C , Nitsch RM, Sandrock A (2016) The antibody aducanumab reduces Abeta plaques in Alzheimer's disease, Nature 537, 50–56.
35. Benilova, I, Curran, E, De Strooper, B (2012) Abeta's Toxic Oligomer and Alzheimer's Disease: An Emperor Needing Clothes, Nat Neurosci 15, 349–357
36. Sanjay V. Pimplikar Reassessment of the Alzheimer's Amyloid Cascade Hypothesis 30 December 2008 doi: 10.1016/j.biocel.2008.12.015
37. Hardy J., Selko D.J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and challenges towards therapy. Science (New York, NY, 2002; 297: 353–356.
38. Van Broek B, Van Broekhoven S, Kumar-Singh S. Current insights into the molecular mechanisms of Alzheimer's disease and their implications for therapeutic approaches. Neurodegener Dis. 2007; 4: 349–365.
39. Shioi J., Georgakopoulos A., Mehta P., Couchi Z., Litterst K.M., Bucky L., Robakis N.K. FAD mutants unable to increase the neurotoxic Abeta 42 suggest that the effects of the mutation on neurodegeneration may be independent of the effects on Abeta. J. Neurochem. 2007; 101: 674–681.
40. Kallhoff-Munoz V, Hu L, Chen X, Pautler RG, Zheng H. Genetic investigation of gamma-secretase dependent and independent functions of presenilin in neuronal cell cycle regulation and cell death. J. Neurosky. 2008; 28:11421–11431.
41. Terry R.D., Maslia E., Salmon D.P., Butters N., DeTeresa R., Hill R., Hansen L.A., Katzman R. The physical basis of cognitive changes in Alzheimer's disease: synapse loss is major correlate of cognitive impairment. Annals of Neurology. 1991; 30: 572–580.
42. Galvan V., Gorostiza O.F., Banveit S., Ataye M., Logvinova A.V., Sitaraman S., Carlson E., Sagi S.A., Chevalier N., Jin K. et al. Reversal of Alzheimer's disease-like pathology and behavior in human APP transgenic mice by mutation of Asp664. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2006; 103: 7130–7135
43. Lesne S., Kotilinek L., Ash K.Kh. In mice with plaques and reduced levels of oligomeric beta-amyloid complexes, memory function is not impaired. Neurology. 2008; 151: 745–749
44. Holmes S., Bosch D., Wilkinson D., Yadegarfar G., Hopkins W., Bayer A., ​​Jones R.W., Bullock R., Love S., Neil J.W. Long-term effects of Abeta42 immunization in Alzheimer's disease: a continuation of a phase I randomized, placebo-controlled trial. Lancet. 2008; 372:216–223
45. Finney A.L., Horne P., Ian J., Janus S., Bergeron S., Westaway D. Mouse models of Alzheimer's disease: a long and filamentous journey. Neurol Res. 2003; 25: 590–600
46. Price DL, Sisodia SS. Mutant genes in familial Alzheimer's disease and transgenic models. Annual Review of Neurology. 1998; 21:479–505
47. Price DL, Tanzi RE, Borchelt DR, Sisodia SS. Alzheimer's disease: genetic studies and transgenic models. Annual Review of Genetics. 1998; 32:461–493
48. Ono M., Cole S. L., Yasvoina M., Zhao J., Citron M., Berry R., Diesterhoft J. F., Vassar R. BACE1 gene deletion prevents neuronal loss and memory deficits in 5XFAD transgenic mice APP/PS1. Neurobiol Dis. 2007; 26:134–145.
49. Volfer D.P., Staglyar-Bozhitsevich M., Errington M.L., Lipp Kh.P. Spatial memory and learning in transgenic mice: fact or artifact? News of Physiol. 1998; 13:118–123
50. Crabbe JC, Walsten D, Dudek BC. The genetics of mouse behavior: interaction with the laboratory environment. Science (New York, NY, 1999; 284:1670–1672.
51. Lee HG, Zhu X, Castellani RJ, Nunomura A, Perry G, Smith MA. Amyloid beta in Alzheimer's disease: null hypothesis versus alternative. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 321: 823–829
52. Gong KS, Iqbal K. Microtubule-associated tau hyperphosphorylation: a promising therapeutic target in Alzheimer's disease. Kurr Med Chem. 2008; 15:2321–2328
53. Hardy J, Allsop D. Amyloid deposition as a central event in the etiology of Alzheimer's disease. Trends Pharmacol Science. (1991) 12:383–8. 10.1016/0165-6147(91)90609-V
54. Chang WP, Koelsch G, Wong S, Downs D, Da H, Weerasena V, et al. . In vivo inhibition of Abeta production by memapsin 2. (beta-secretase) inhibitors. J Neurochem. (2004) 89:1409–16. 10.1111/j.1471-4159.2004.02452.x
55. cConlogue L, Buttini M, Anderson JP, Brigham EF, Chen KS, Freedman SB, et al. . A partial decrease in BACE1 has a strong effect on Alzheimer's disease plaques and synaptic pathology in APP transgenic mice. J. Biol. Chem. (2007) 282:26326–34. 10.1074/jbc.M611687200
56. Wong G.T., Manfra D., Poole F.M., Zhang K., Josien H., Bara T., and others. . Long-term treatment with the gamma-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits the production of beta-amyloid peptides and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation. J. Biol. Chem. (2004) 279:12876–82. 10.1074/jbc.M311652200
57. Liyuan Fan et al. New insight into the pathogenesis of Alzheimer's disease, January 10, 2020 doi: 10.3389/fneur.2019.01312
58. Doerfler P., Shirman M.S., Perlmutter R.M. Presenilin-dependent gamma-secretase activity modulates thymocyte development. Proc Natl Acad Sci USA. (2001) 98:9312–7. 10.1073/pnas.161102498
59. Milano J., McKay J., Dagenais S., Foster-Brown L., Pognan F., Gadient R. et al. . Modulation of notch processing by gamma-secretase inhibitors induces intestinal goblet cell metaplasia and induction of genes known to determine the differentiation of the intestinal secretory lineage. Toxicological (2004) 82:341–58. 10.1093/toxsci/kfh254
60. Doody R. S., Raman R., Farlow M., Iwatsubo T., Vellas B., Joffe S. et al. Phase 3 trial of semagacestat for the treatment of Alzheimer's disease. N Engl J Med . (2013) 369: 341–50. 10.1056/NEJMoa1210951
61. Hemming ML, Elias JE, Gygi SP, Selkoe DJ. Identification of beta-secretase. (BACE1) substrates using quantitative proteomics. PLUS ONE. (2009) 4 : e8477. 10.1371/journal.pone.0008477
62. Hawkes N. Merck completes trials of verbecestat, a potential treatment for Alzheimer's disease. BMJ. (2017) 356 : j845. 10.1136/bmj.j845
63. Goedert M., Spillantini MG, Jakes R., Rutherford D., Crowther RA Multiple isoforms of human microtubule-associated tau protein: sequences and localization in neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease. Neuron. 1989; 3: 519–526. doi: 10.1016/0896-6273(89)90210-9.
64. Andreadis A., Brown V.M., Kosik K.S. 1992. Structure and new exons of the human tau gene. Biochemistry 31, 10 626–10 633 (doi: 10.1021/bi00158a027)
65. Goedert M, Wischik CM, Crowther RA, Walker JE, Klug A. 1988. Cloning and sequencing of cDNA encoding the Alzheimer's disease paired helical filament core protein: identification of microtubule-associated tau protein. percent Natl acad. scientific USA 85, 4051–4055 (doi:10.1073/pnas.85.11.4051)
66. Lindwall G., Cole R.D. 1984. Phosphorylation affects the ability of the tau protein to promote microtubule assembly. J. Biol. chem. 259, 5301–5305
67. Biernat J, Gustke N, Drewes G, Mandelkow EM, Mandelkow E. 1993. Ser262 phosphorylation strongly reduces tau binding to microtubules: difference between PHF-like immunoreactivity and microtubule binding. Neuron 11, 153–163 ( doi:10.1016/0896-6273(93)90279-Z )
68. Vishchik S.M., Novak M., Edwards P.S., Klug A., Tichelaar V., Crowther R.A. Structural characteristics of the core of the paired helical filament of Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci USA. (1988) 85:4884–8. 10.1073/pnas.85.13.4884
69. Regan P, Whitcomb DJ, Cho K. Physiological and pathophysiological consequences of synaptic tau. neuroscientist. (2017) 23:137–51. 10.1177/1073858416633439
70. Jean D.S., Baas P.V. It has two pathways: microtubule loss in Alzheimer's disease. Embo J. (2013) 32:2900–2. 10.1038/emboj.2013.219
71. Dixit R, Ross JL, Goldman YE, Holzbaur EL Differential regulation of motor proteins dynein and kinesin by tau. The science . (2008) 319:1086–9. 10.1126/science.1152993
72. Kimura T, Whitcomb DJ, Joe J, Regan P, Pierce T, Heo S, et al. Microtubule-associated tau protein is required for long-term depression in the hippocampus. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci . (2014) 369 :20130144. 10.1098/rstb.2013.0144
73. Grundke-Iqbal I., Iqbal K., Tung J.S., Quinlan M., Wisniewski H.M., Binder L.I. Abnormal phosphorylation of microtubule-associated tau protein. (tau) in Alzheimer's cytoskeletal pathology. Proc Natl Acad Sci USA. (1986) 83:4913–7. 10.1073/pnas.83.13.4913
74. Sidov A. et al. 2011. Tau-induced defects in synaptic plasticity, learning, and memory are reversible in transgenic mice after knocking out the toxic tau mutant. J. Neurosky. 31, 2511–2525 (doi:10.1523/JNEUROSCI.5245-10.2011)
75. Kimura T. et al. 2010. Detergent-insoluble tau aggregation is involved in neuronal loss but not synapse loss. J. Biol. chem. 285, 38 692–38 699 (doi: 10.1074/jbc.M110.136630)
76. Kimura T. et al. 2007. Hyperphosphorylated tau in the parahippocampal cortex impairs place learning in aged mice expressing wild-type human tau. EMBO J. 26, 5143–5152 (doi:10.1038/sj.emboj.7601917)
77. Pastor P. et al. Eepsilon4 apolipoprotein modifies the onset of Alzheimer's disease in E280A PS1 relatives. Anya. Neurol. 2003; 54:163–169.
78. Bales K.R. and others. amyloid and Alzheimer's disease. Mol. interventions. 2002; 2: 363–375, 339.
79. DeMattos R.B. et al. ApoE and clusterin co-suppress Abeta levels and deposition: evidence that ApoE regulates the extracellular metabolism of Abeta in vivo. Neuron. 2004; 41:193–202
80. Fagan A.M. et al. Human and mouse ApoE markedly alters Aβ metabolism before and after plaque formation in a mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiol. Dis. 2002; 9:305–318
81. Brecht W.J. et al. Neuron-specific proteolysis of apolipoprotein e4 is associated with increased tau phosphorylation in the brains of transgenic mice. J. Neurosky. 2004; 24:2527–2534
82. Gibb G.M. et al. Differential effects of apolipoprotein E isoforms on phosphorylation at specific tau protein sites by beta glycogen synthase kinase-3 identified by nanoelectrospray spectrometry mass spectrometry 2000 Nov 24; 485(2-3): 99-103. doi: 10.1016/s0014-5793(00)0219
83. Apia-Rojas C, et al. It's all about the tau. Prog Neurobiol. 2019; 175:54–76
84. Regan P. et al. Phosphorylation of tau at serine 396 is required for hippocampal LTD. J. Neurosky. 2015; 35(12): 4804–12
85. Avila J, et al. Tau Structures. Front Aging Neurosci. 2016;8:262.
86. Schoch KM, et al. Increased 4R-tau induces pathological changes in a human-tau mouse model. Neuron. 2016;90(5):941–947.
87. Kahlson MA, Colodner KJ. Glial tau pathology in Tauopathies: functional consequences. J Exp Neurosci. 2015;9(Suppl 2):43–50
88. Ambadipudi S, et al. Liquid-liquid phase separation of the microtubule-binding repeats of the Alzheimer-related protein tau. Nat Commun. 2017;8(1):275
89. Kandimalla R, et al. Reduced dynamin-related protein 1 protects against phosphorylated tau-induced mitochondrial dysfunction and synaptic damage in Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet. 2016;25(22):4881–4897
90. Eckert A, et al. March separate, strike together--role of phosphorylated TAU in mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease. Biochim Biophys Acta. 2014;1842(8):1258–1266
91. Kopeikina KJ, et al. Tau accumulation causes mitochondrial distribution deficits in neurons in a mouse model of tauopathy and in human Alzheimer’s disease brain. Am J Pathol. 2011;179(4):2071–2082
92. Cheng Y, Bai F. The Association of tau with Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer’s disease. Front Neurosci. 2018;12:163
93. Manczak M, Reddy PH. Abnormal interaction between the mitochondrial fission protein Drp1 and hyperphosphorylated tau in Alzheimers disease neurons: implications for mitochondrial dysfunction and neuronal damage. Hum Mol Genet. 2012;21(11):2538–2547
94. Kandimalla R, et al. Reduced dynamin-related protein 1 protects against phosphorylated tau-induced mitochondrial dysfunction and synaptic damage in Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet. 2016;25(22):4881–4897
95. Tintori C, et al. Studies on the ATP binding site of Fyn kinase for the identification of new inhibitors and their evaluation as potential agents against Tauopathies and tumors. J Med Chem. 2015;58(11):4590–4609
96. McInnes J, et al. Synaptogyrin-3 mediates presynaptic dysfunction induced by tau. Neuron. 2018;97(4):823–835.
97. Pei JJ, Sjogren M, Winblad B. Neurofibrillary degeneration in Alzheimer's disease: from molecular mechanisms to drug targeting. Current Opinion in Psychiatry. 2008; 21(6):555
98. Sereno L, Coma M, Rodriguez M, et al. A novel GSK-3 β inhibitor reduces Alzheimer's pathology and reverses neuronal loss in vivo. The Neurobiology of Disease. 2009; 35(3): 359–367.
99. Butajangaut A., Ingadottir J., Davis P., Sigurdsson E.M. Passive immunization targeting the abnormal phospho-tau protein in a mouse model reduces the decline in function and clears the brain of tau aggregates. J. Neurochem. 2011; 118:658–667
100. 100.Asuni A.A., Butajangaut A., Quatermain D., Sigurdsson E.M. Immunotherapy targeting abnormal tau conformers in a tangled mouse model reduces brain pathology with associated functional improvements. J. Neurosky. 2007; 27:9115–9129
101. Wilcock G.K. et al. The potential of low-dose leukomethylthioninium bis(hydromethanesulfonate) (LMTM) monotherapy for the treatment of mild Alzheimer's disease: a cohort analysis as a modified primary outcome in a phase III clinical trial. J. Alzheimer's disease. Dis. 2018; 61:435–457
102. Novak P. et al. BACKGROUND: An interventional 72-week phase 1 follow-up study of AADvac1, an active immunotherapy against tau protein pathology in Alzheimer's disease. Alzheimer's disease. Res. ter. 2018; 10:108
103. Soeda Y, et al. Methylene blue inhibits formation of tau fibrils but not of granular tau oligomers: A plausible key to understanding failure of a clinical trial for Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2019;68(4):1677–1686
104. Lovestone S, et al. A phase II trial of tideglusib in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2015;45(1):75–88
105. Beurel E, Grieco SF, Jope RS. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): regulation, actions, and diseases. Pharmacol Ther. 2015;148:114–131
106. Boxer AL, et al. Safety of the tau-directed monoclonal antibody BIIB092 in progressive supranuclear palsy: a randomised, placebo-controlled, multiple ascending dose phase 1b trial. Lancet Neurol. 2019;18(6):549–558
107. Francis P.T., Palmer A.M., Snape M., Wilcock G.K. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress. J. Neirol. Neurosurgeon. Psychiatry. 1999; 66:137–147
108. Fotiou D, Kalzatou A, Tsiptsios D, Nakou M. Evaluation of the cholinergic hypothesis in Alzheimer's disease by neuropsychological methods. Wedge aging. Exp. Res. 2015; 27:727–733
109. Ferreira-Vieira T.H., Guimarães I.M., Silva F.R., Ribeiro F.M. Alzheimer's disease: effects on the cholinergic system. Well. Neuropharmacol. 2016; 14:101–115
110. Davis P., Maloney A.J. Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimer's disease. Lancet. 1976; 2:1403
111. Wong T.P., Debeir T., Duff K., Cuello A.C. Reorganization of cholinergic terminals in the cerebral cortex and hippocampus in transgenic mice carrying mutated presenilin-1 and amyloid precursor protein transgenes. J. Neurosci. 1999;19(7):2706–2716
112. Selkoe D.J. Alzheimer’s disease is a synaptic failure. Science. 2002;298(5594):789–791. doi: 10.1126/science.1074069
113. Wilcock G.K., Esiri M.M., Bowen D.M., Smith S.S. Alzheimer's disease. Correlation of cortical choline acetyltransferase activity with dementia severity and histological abnormalities. J. Neirol. scientific 1982; 57(2-3): 407–417. doi: 10.1016/0022-510X(82)90045-4
114. Muir J.L. Acetylcholine, aging and Alzheimer's disease. Pharmacol. Biochem. Behavior 1997; 56(4): 687–696. doi: 10.1016/S0091-3057(96)00431-5.
115. Bartus RT On neurodegenerative diseases, treatment models and strategies: lessons learned and lessons forgotten by the generation after the cholinergic hypothesis. Exp. Neurol. 2000; 163(2): 495–529. doi: 10.1006/exnr.2000.7397
116. Rozenberg P.B., Novrangi M.A., Liketsos K.G. Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: what could be related to the brain circuits? Mol. Aspects of Med. 2015; 43–44: 25–37. doi: 10.1016/j.mam.2015.05.005.
117. Martorana A, Koch G. "Is Dopamine Involved in Alzheimer's Disease?". Front. Aging neurosci. 2014; 6:252. doi:10.3389/fnagi.2014.00252
118. Graf S.E., Nadim M., Lad S.P., Vuu J., Mafson E.J. Differential expression of synaptic proteins in the frontal and temporal cortex in elderly people with mild cognitive impairment. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2006; 65(6): 592–601. doi: 10.1097/00005072-200606000-00007
119. Rogers J.L., Kesner R.P. Cholinergic modulation of the hippocampus during tone/shock-induced fear coding and retrieval. To study. Meme. 2004; 11(1): 102–107. doi: 10.1101/lm.64604
120. Bell KF, Ducatenzeiler A., ​​Ribeiro-da-Silva A., Duff K., Bennett DA, Cuello AC Amyloid pathology progresses in a neurotransmitter-specific manner. Neurobiol. Aging. 2006; 27(11): 1644–1657. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2005.09.034.
121. Schliebs R., Arendt T. Significance of the cholinergic system in the brain in aging and Alzheimer's disease. J Neural Transm (Vienna) 2006; 113(11): 1625–1644. doi:10.1007/s00702-006-0579-2
122. Bowen D.M., Smith S.B., White P., Davison A.N. Enzymes associated with neurotransmitters and indicators of hypoxia in senile dementia and other abiotrophies. Brain. 1976;99(3): 459–496. doi: 10.1093/brain/99.3.4
123. De Ferrari G.V., Canales M.A., Shin I., Weiner L.M., Silman I., Inestrosa N.K. Structural motif of acetylcholinesterase that promotes the formation of amyloid beta-peptide fibrils. Biochemistry. 2001; 40 (35): 10447–10457. doi:
124. Apelt J, Kumar A, Schliebs R. Impaired cholinergic neurotransmission in the brains of adult and aged Tg2576 transgenic mice expressing the Swedish mutation of the human beta-amyloid precursor protein. Brain Res. 2002; 953(1-2): 17–30. doi: 10.1016/S0006-8993(02)03262-6.
125. Rayna P, Santaguida P, Ismaila A, Patterson S, Cowan D, Levin M, Booker L, Oremus M. Efficacy of cholinesterase inhibitors and memantine in the treatment of dementia: an evidence review for clinical practice guidance . Anya. Intern Med. 2008; 148(5): 379–397. doi: 10.7326/0003-4819-148-5-200803040-00009
126. Sun Y., Lai MS, Lu CJ, Chen RC. How long can patients with mild to moderate Alzheimer's dementia maintain both cognitive function and cholinesterase inhibitor therapy: a national population-based study. Euro. J. Neirol. 2008; 15(3): 278–283. doi: 10.1111/j.1468-1331.2007.02049.x
127. Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie S, Baldwin A, Barber R, Burns A, Dening T, Findley D, Holmes S, Hughes A, Jacoby R, Jones R., Jones R., McKeith I., Macarutu A., O'Brien J., Passmore P., Sheehan B., Yuschak E., Katona S., Hills R., Knapp M., Ballard S., Brown R, Banerjee S, Onions S, Griffin M, Adams J, Gray R, Johnson T, Bentham P, Phillips P. Donepezil and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease. N. eng. J. Med. 2012; 366(10): 893–903. doi: 10.1056/NEJMoa1106668
128. Hager K., Baseman A.S., Nye J.S., Brashear H.R., Khan J., Sano M., Davis B., Richards H.M. Effects of galantamine in a two-year randomized placebo-controlled trial of Alzheimer's disease. neuropsychiatrist. Dis. Address. 2014; 10: 391–401.
129. Dhillon S. Rivastigmine transdermal patch: a review of its use in the treatment of Alzheimer's dementia. Drugs. 2011; 71(9): 1209–1231. doi: 10.2165/11206380-000000000-00000
130. Guay DR Rivastigmine transdermal patch: a role in the treatment of Alzheimer's disease. Consult with pharm. 2008; 23(8): 598–609. doi:10.4140/TCP.n.2008.598
131. Davis K.L., Povchik P. Takrin. Lancet. 1995; 345: 625–630.
132. Bullock R et al. Treatment with rivastigmine and donepezil for moderate to moderate Alzheimer's disease for 2 years. Well. Honey. Res. 2005 opinion; 21:1317–1327
133. Wilcock G. et al. Long-term comparison of galantamine and donepezil in the treatment of Alzheimer's disease. Aging drugs. 2003; 20:777–789
134. Alzheimer's drugs: best avoided. There is no therapeutic benefit. Pre Int. 21, 150 (2012)
135. Buxbaum JD, Oishi M., Chen HI, Pinkas-Kramarski R., Jaffe EA, Gandy SE, Greengard P. Cholinergic agonists and interleukin 1 regulate the processing and secretion of Alzheimer's disease amyloid precursor protein beta/A4. percent Natl. acad. scientific USA. 1992; 89(21): 10075–10078. doi: 10.1073/pnas.89.21.10075.
136. Nitsch RM, Slack BE, Wurtman RJ, Growdon JH Release of Alzheimer's disease amyloid precursor derivatives stimulated by activation of muscarinic acetylcholine receptors. The science. 1992; 258 (5080): 304–307. doi:10.1126/science.1411529
137. Fisher A. Muscarinic M1 agonists act on the main hallmarks of Alzheimer's disease - the central role of M1 receptors in the brain. Neurodegener. Dis. 2008; 5(3-4): 237–240. doi: 10.1159/000113712
138. Fisher A., ​​Brandeis R., Bar-Ner Rh, Kliger-Spatz M., Natan N., Sonego H., Marcovitch I., Pittel ZA 150(S) and AF267B: Muscarinic M1 agonists as innovative treatments for Alzheimer's disease. disease. . J. Mol. Neurologists. 2002; 19:145–153. doi:10.1007/s12031-002-0025-3
139. Caccamo A., Oddo S., Billings LM, Green KN, Martinez-Coria H., Fisher A., ​​LaFerla FM M1 receptors play a central role in modulating AD-like pathology in transgenic mice. Neuron. 2006; 49(5): 671–682. doi: 10.1016/j.neuron.2006.01.020
140. Shiri J. K., Brady A. E., Jones P. J., Davis A. A., Bridges T. M., Kennedy J. P., Jadhav S. B., Menon Un., Xiang Z ., Watson M. L., Christian E. P., Doherty J. J., Quirk M. C., Snyder D. H., Lach J. J., Levy A. I., Nicolle M. M., Lindsley C. W., Conn PJ Selective allosteric potentiator of the muscarinic acetylcholine receptor M1 increases the activity of medial prefrontal cortex neurons and restores reverse learning disorders. J. Neurosky. 2009; 29 (45): 14271–14286. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3930-09.2009
141. Conn PJ, Jones CK, Lindsley CW Subtype-selective allosteric muscarinic receptor modulators for the treatment of CNS disorders. Trends Pharmacol. scientific 2009; 30(3): 148–155. doi: 10.1016/j.tips.2008.12.002.
142. Rogavsky M.A., Venk G.L. Neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer's disease. CNS Drug Rev. 2003; 9(3): 275–308. doi:10.1111/j.1527-3458.2003.tb00254.x
143. Wenk GL, Parsons CG, Danysz W. Potential role of N-methyl-D-aspartate receptors as agents of neurodegeneration resulting from various injuries: a focus on memantine. Behavior Pharmacol. 2006; 17(5-6): 411–424. doi:10.1097/00008877-200609000-00007
144. Ong WY, Tanaka K., Dawe GS, Ittner LM, Farooqui AA Slow excitotoxicity in Alzheimer's disease. J. Alzheimer Dis. 2013; 35(4): 643–668
145. Janus K., Pearson J., McLaurin J., Matthews P.M., Jiang Y., Schmidt S.D., Chishti M.A., Horne P., Heslin D., French J., Mount H. .T., Nixon RA, Merken M, Bergeron C., Fraser PE, St George-Hyslop P., Westaway D. Beta-peptide immunization reduces behavioral disturbances and plaques in a model of Alzheimer's disease. Nature. 2000; 408 (6815): 979–982. doi: 10.1038/3505011
146. Nicholl J.A., Barton E., Bosch D., Neal J.W., Ferrer I., Thompson P., Vlachouli S., Wilkinson D., Bayer A., ​​Games D., Seubert P., Shenk D, Holmes S, Removal of Abeta species after abeta42 immunization. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2006; 65(11): 1040–1048. doi: 10.1097/01.jnen.0000240466.10758.ce
147. Christian Reitz Alzheimer's disease and the amyloid cascade hypothesis: a critical review 17 March 2012 doi: 10.1155/2012/369808
148. Braak H, Braak E. The evolution of the neuropathology of Alzheimer's disease. Acta Neurol. Scand. Add. 1996; 165:3–12. doi: 10.1111/j.1600-0404.1996.tb05866.x
149. Botond Penke, Mária Szűcs, and Ferenc Bogár Oligomerization and Conformational / Change Turn Monomeric β-Amyloid and Tau Proteins Toxic: Their Role in Alzheimer’s pathogenesis, 2020 Apr 3. doi: 10.3390/molecules25071659