ИНГАЛЯЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ ЛАЗОЛВАНОМ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРСЕНСИТИВНЫМ ПНЕВМОНИТОМ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

THE INHALATION THERAPY WITH LAZOLVAN IN PATIENTS WITH HYPERSENSITIVITY PNEUMONITIS ASSOCIATED WITH CORONARY HEART DISEASE
Медведев А.В.
Цитировать:
Медведев А.В. ИНГАЛЯЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ ЛАЗОЛВАНОМ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРСЕНСИТИВНЫМ ПНЕВМОНИТОМ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА // Universum: медицина и фармакология : электрон. научн. журн. 2021. 7-8(79). URL: https://7universum.com/ru/med/archive/item/12112 (дата обращения: 22.09.2021).
Прочитать статью:
DOI - 10.32743/UniMed.2021.79.7-8.12112

 

АННОТАЦИЯ

Проведен сравнительный анализ клинической картины, результатов инструментального, лабораторного исследования больных гиперсенситивным пневмонитом, сочетанных с ишемической болезнью сердца (ИБС). Выявлены особенности течения заболевания фенотипа гиперсенситивный пневмонит + ИБС в зависимости от стадии пневмонита и функционального класса ишемической болезни сердца. У пациентов ассоциированной группы наблюдается большая интенсивность респираторных симптомов, более выраженная воспалительная реакция, большая площадь интерстициальных изменений, значительные функциональные нарушения. Небулайзерная аэрозольная терапия лазолваном в течение месяца позволяет снизить степень системной воспалительной реакции, уменьшить размеры интерстициального воспаления межуточной ткани лёгких, улучшить бронхиальную проходимость. Наибольший эффект достигнут у больных подострой стадией гиперсентивного пневмонита.

ABSTRACT

A comparative analysis of the clinical picture, the results of instrumental, laboratory studies of patients with hypersensitivity pneumonitis, combined with coronary heart disease (CHD) has been carried out. The features of the disease course of the phenotype of hypersensitivity pneumonitis + CHD are revealed, depending on the stage of pneumonitis and the functional class of coronary heart disease. In patients of the associated group, there is a greater intensity of respiratory symptoms, a more pronounced inflammatory reaction, a large area of interstitial changes, significant functional disorders. Nebulizer aerosol therapy with lazolvan during a month can reduce the degree of systemic inflammatory reaction, reduce the size of interstitial inflammation of the interstitial lung tissue, and improve bronchial patency. The greatest effect has been achieved in patients with the subacute stage of hypersensitivity pneumonitis.

 

Ключевые слова: гиперсенситивный пневмонит, ишемическая болезнь сердца, ингаляционная терапия лазолваном.

Keywords: hypersensitivity pneumonitis; coronary heart disease; inhalation therapy with lazolvan.

 

Введение: Частота встречаемости гипертенситивного пневмонита (ГСП) составляет 42 случая на 100 тысяч населения, сочетание ГСП и ишемической болезни сердца (ИБС) отмечено у 12,4 % пациентов [1]. Дискутируется наличие общих патогенетических параллелей развития этих заболеваний. Гипоксия и гипоксемия, нарушение легочной гемодинамики сопровождаются более тяжелым течением ИБС и являются маркерами сосудистого риска у больных ишемической болезнью сердца [2]. Высказано предположение, что системное воспаление низкой градации может быть единым механизмом прогрессирования гиперсенситивного пневмонита и ишемической болезни сердца. Подтверждением развития воспалительной реакции является лейкоцитоз, лимфопения, нейтрофилия, ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), обнаружение в крови больных провоспалительных цитокинов (интерлейкина один–IL1, интерлейкина шесть - IL6, фактора некроза опухоли - TF альфа), отражающих формирование гиперчувствительности замедленного типа [3]. У больных гиперсенситивным пневмонитом, ассоциированных с ишемической болезнью сердца регистрируется повышение фибриногена, С – реактивного белка (СРБ). Уровень СРБ коррелирует с количеством участков гетерогенности слизистой коронарных артерий и свидетельствует о локальном сосудистом повреждении интимы и нестабильности растущей атеросклеротической бляшки. [4]. Однотипность воспалительного ответа предполагает изучение особенностей течения одновременно протекающих гиперсенстивного пневмонита и ишемической болезни сердца. Интересным направлением является оценка медикаментозного воздействия, направленного на купирование местной и системной воспалительной реакции и на основании данных этой оценки разработка лечебных программ повышения эффективности лечения больных этой сочетанной патологией.  

Цель исследования:  1. Изучение клинико - рентгенологической картины, результатов функционального, лабораторного исследования у пациентов гиперсенстивным пневмонитом, ассоциированных с ИБС. 2. Оценка эффективности длительной ингаляционной терапии лазолваном в комплексном лечении больных «изолированным» гиперсенситивным пневмонитом и у больных ГСП, сочетанных с ишемической болезнью сердца.

Материалы и методы: Обследовано семьдесят пять больных гиперсенситивным пневмонитом. Больные разделены на две группы. Основную группу составили тридцать шесть больных пневмонитом, сочетанные с ИБС; группу сравнения – тридцать девять больных гиперсенситивным пневмонитом без ишемической болезни сердца. Диагностика ИБС осуществлена по европейским рекомендациям лечения хронических коронарных синдромов, 2019 год [5]. У всех больных изучался анамнез, проводилось физикальное обследование, выполнен обязательный диагностический минимум, принятый в Федеральном Центральном Научно – Исследовательском Институте туберкулёза, включающий в себя: клинический и биохимический анализы крови, электрокардиографию, эхо- кардиографическое исследование, исследование функции внешнего дыхания и диффузионной способности легких, анализ газового состава капиллярной крови, оценка результатов компьютерной томографии органов грудной клетки высокого разрешения (КТ ОГКВР). Для трактовки интерстициальных и ретикулярных изменений компьютерной томографии использована бальная шкала Казеорони [6,7]. Для уточнения диагноза гиперсенситивного пневмонита у восьми больных основной группы и у семи больных группы сравнения проведена бронхоскопия с анализом бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и чрезбронхиальной биопсии (ЧБЛ), которые подвергнуты гистологическому и цитологическому исследованию. В сомнительных случаях у девяти пациентов с направительным диагнозом «легочная диссеминация неуточненного генеза» объем диагностического исследования был расширен: им выполнены иммунологическое исследование с анализом иммуноглобулином классов М, А, G, E, исследование уровней преципитирующих антител к различным бытовым, животным, растительным антигенам, а также диагностическая видеоторакотомия легкого. Полученные данные статистически обработаны при помощи программы STATISTICS – 22 с анализом критериев Стьюдента и Вилкансона. Уровнем достоверной значимости сравниваемых параметров считали р <0,05.

Результаты и обсуждение:

Характеристика исследуемых больных отражена в таблице №1.

Таблица 1.

Характеристика больных гиперсенситивным пневмонитом при наличии и отсутствии ИБС

Показатели/ Группы больных

Больные ГСП с ИБС,

n=36

Больные ГСП без ИБС, n=39

Возраст, лет

61,05±2,9 [58,14; 66,33]

59,13±2,6 [54,42; 64,08]

Пол (мужчины/ женщины)

19/17

18/21

Длительность ГСП, лет

5,8±2,7 [4,62; 6,19]

5,2±1,7 [4,35; 5,86]

Длительность ИБС, лет

6,07±1,24  [5,43; 6,78]

-

Одышка (в баллах)

1,78 ± 0,77 [1,50; 2,08]*

0,92 ± 0,13 [0,54; 1,25]

Кашель (в баллах)

0,80± 0,13 [0,74; 0,94]

0,68±0,14 [0,52; 0,79]

Выделение мокроты (в баллах)

0,67±0,31[0,48; 0,81]

0,43±0,20 [0,32; 0,57]

Нарушение сердечного ритма, кол – во наблюдений, %

3,89±0,23 [3,72; 4,05],

11,11±1,67 % [10,94; 11,23]

2,93±0,54 [2,79; 3,05],

7,69±0,22 % [7,14; 7,88]

Сердечная недостаточность (ХСН), кол – во, %

2,91±0,42[2,77; 3,04],

8,33±1,26% [8,02; 8,75]

1,87±1,16 [1,94; 2,06],

 5,12±0,82 % [4,92; 5,23]

Хроническое легочное сердце (ХЛС), %

4,93±0,16 [4,52; 5,12],

13,89±1,17% [11,94; 14,25]

3,73±1,03 [3,66; 4,09],

10,26% [10,04; 10,53]

Сатурация крови до 6МТ, %

94,13±4,53 [91,63; 95,17]

94,78±7,23 [90,25; 94,96]

Частота сердечных сокращений (чсс) до 6МТ, ударов в минуту

79,9±8,13 [67,3; 86,5]

68,4±10,05 [62,8; 79,7]

Систолическое артериальное давление до 6МТ, мм рт ст

125,8±9,66 [119,5; 132,0]

118,7±10,13 [112,1; 129,3]

Диастолическое артериальное давление (АД) до 6МТ, мм рт ст

77,4±6,25 [71,3; 85,8]

70,2±3,73 [66,2; 74,7]

Тест 6-мин ходьбы, (6МТ) метр

273,6 ±21,4 [267,53; 324,35]*

385,9±17,3 [343,72; 409,83]

Сатурация крови после 6МТ, %

93,12±5,12 [89,45; 93,82]

94,08±6,03 [92,43; 95,11]

ЧСС после 6МТ, уд мин

94,2±4,11 [90,5; 99,6]

87,8±3,35 [79,0; 91,8]

Систолическое АД после 6МТ, мм рт ст

142,1±5,22 [134,6; 147,8]

130,7±3,84 [127,9; 141,6]

Диастолическое АД после 6МТ, мм рт ст

88,3±2,94 [81,4;93,7]

79,6±5,12 [75,5;82,8]

Время восстановления чсс и АД до исходных величин, мин

5,21±0,74 [4,90; 5,43]

 

4,03±0,36 [3,82; 4,28]

 

Интерстициальный компонент КТОГК, балл

2,82±0,50 [2,66;3,14]

 

2,45±0,38 [2,16;2,94]

 

Ретикулярный компонент

КТ ОГК, балл

2,13±0,33 [2,09;2,51]

1,96±0,26 [1,53;2,47]

Кумулятивный индекс изменений КТОГК, балл

4,95±0,67 [4,82;5,32]

4,41±0,15 [4,37;4,98]

* различия между группами статистически значимы (р <0,05).

 

Статистических различий по возрасту, полу, длительности гипертенситивного пневмонита между группами не отмечено.

Стаж ишемической болезни сердца у пациентов основной группы практически совпадает с продолжительность интерстициального заболевания легких. У больных гиперсенситивным пневмонитом, отягощенных ишемической болезнью сердца, интенсивность одышки, кашля, выделения мокроты выше, чем у больных без этого кардиального заболевания.

Больные основной группы имели следующие клинические формы ИБС: у девятнадцати пациентов диагностирована хроническая ишемическая болезнь сердца, стенокардия второго функционального класса; у шести пациентов – ИБС, стенокардия третьего функционального класса; у четырех больных – ИБС, постинфарктный кардиосклероз.

Наличие ишемической болезни сердца приводит к усилению одышки, развитию аритмии, недостаточности кровообращения. Тенденция большей встречаемости нарушений ритма и сердечной недостаточности, большая выраженность респираторных симптомов свидетельствовала о негативном влиянии ишемической болезни сердца на течение гиперсенситивного пневмонита. Генез аритмии и хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов сравниваемых групп различен.

У больных «изолированным» гиперсенситивным пневмонитом тахиаритмия и недостаточность кровообращения объяснялись формированием легочного сердца, которое чаще встречалось у пациентов этой группы. Причиной аритмии и сердечной недостаточности у больных основной группы послужило развитие постинфарктного кардиосклероза. Об отрицательном влиянии выявленной кардиальной патологии на прогноз гиперсенситивного пневмонита свидетельствует большее снижение сатурации крови исходно и развитие выраженной десатурации по результатам 6 минутного шагового теста.

В ходе тестирования оценивались следующие параметры: дистанция, пройденная за шесть минут, частота сердечных сокращений, показатели систолического, диастолического артериального давления, которые измерены дважды - перед началом теста и после его завершения.

Меньшее расстояние, пройденное за время теста, развитие тахикардии, повышение систолического и диастолического артериального давления, выраженная десатурация, более длительный период восстановления исходных показателей частоты сердечных сокращений и уровня артериального давления в основной группе, свидетельствуют о значительном снижении толерантности к физической нагрузке у больных гиперсенитивным пневмонитом, ассоциированных с ишемической болезнью сердца. Высказано предположение, что одышка, гипоксемия, изменение гемодинамических параметров развилось вследствие двух причин: кардиального заболевания, прогрессирование которого сопровождается снижением функционального статуса, и интерстициального воспаления легочной ткани, развивающегося при гиперсенситивном пневмоните, сопровождающегося развитием вентиляционных расстройств и дыхательной недостаточностью.

У четырех больных основной группы диагностирована острая стадия ГСП, у семнадцати больных подострая, у пятнадцати больных хроническая стадия гиперсенситивного пневмонита. Количественно по иному стадии пневмонита оценены у пациентов группы сравнения: острая стадия диагностирована у шести больных, у двадцати одного больного наблюдалась подострая, у двенадцати пациентов регистрировалась хроническая стадия гиперсенсентивного пневмонита.

Для оценки природы морфологических изменений легочной ткани пациентам обеих группы проведена компьютерная томография органов грудной клетки. Все рентгенологические признаки были условно систематизированы в две группы с выделением интерстициальных и ретикулярных изменений.

Характер этих изменений зависел от стадии гиперсенситивного пневмонита, наличия или отсутствия легочного сердца и сердечной недостаточности. У больных острой стадией выявлялись мелкие очаги размерами от двух до пяти миллиметров, локализующиеся в средних и нижних долях паренхимы легочной ткани, проекционно совпадающие с ходом лимфатических и артериальных сосудов или расположенные перибронхиально.

Фиброзирование очагов гранулематозного воспаления, уплотнение парасептального интерстиция расценены как ретикулярные изменения. Размытость легочного фона вокруг очагов, диффузное снижение прозрачности межуточной ткани кортикальных отделов, инфильтрация перисептальных, межальвеолярных перегородок составляли группу признаков, трактовавшиеся как интерстициальные изменения. Слияние очагов приводило к суммации нодулярной инфильтрации, сопровождаясь повышением плотности паренхимы легких. Этот феномен размытости легочного рисунка (так называемое «матовое стекло») чаще встречался у больных подострой стадией болезни. Воспалительная инфильтрация межуточной ткани по типу «матового стекла», перибронхиальная и периваскулярная инфильтрация расценены как интерстициальные изменения; уплотнение интерстициальных структур вторичной дольки и дисковидные ателектазы – как ретикулярные изменения. 

Наибольшее число рентгенологических находок выявлено при хронической стадии заболевания. У больных этой стадией определялась большая площадь «матового стекла», большие зоны фиброзных изменений. Эти ретикулярные изменения, кистозные образования, а также тракционные бронхоэктазы и элементы «сотового легкого», отражали процесс организации гранулематозного воспаления и фиброзную трансформацию легочной ткани. У пациентов основной группы наблюдалось большее число случаев хронической стадией ГСП и большая встречаемость хронического легочного сердца и хронической сердечной недостаточности.

Возможно поэтому, выраженность ретикулярных и интерстициальных изменений у больных ГСП и ИБС больше, чем у больных других групп.

При анализе результатов КТ ОГК пациентов гиперсенситивным пневмоонитом отмечено две тенденции. Первая тенденция отмечена при оценке общей визуальной картины компьютерной томограммы. У пациентов острой и подострой стадией интерстициальные изменения преобладали над ретикулярными; у больных хронической стадией выявлена противоположная картина. Вторая тенденция отражает различие интенсивности интерстициальных изменений у больных ИБС. У пациентов ГСП, сочетанных с ИБС, выраженность как ретикулярных, так и интерстициальных изменений выше, чем у больных пневмонитом без этого сочетания. Соответственно значения кумулятивного индекса у больных основной группы были выше, так как они представляли собой сумму выявленных рентгенологических изменений. Отмечено также, что интерстициальный компонент у больных гиперсенситивным пневмонитом с ИБС оказался более значимым, чем у больных без ишемической болезни сердца.

То есть, этот компонент являлся признаком как лёгочного, так и сердечно – сосудистого заболевания. У больных «изолированным» гиперсенситивным пневмонитом он свидетельствовал о развитии воспалительной реакции интерстициально – паренхиматозных структур легких. У пациентов с ИБС он также являлся проявлением перибронхиального и периваскулярного отека, маркерами усиления сосудистой проницаемости, признаками нарушения микроциркуляции малого круга кровообращения, которые наблюдаются у больных аритмией, сердечной недостаточностью.

Результаты функционального исследования  больных пневмонитом зависели от стадии болезни, клинического варианта заболевания, выраженности интерстициальных и фиброзных изменений.

Результаты исследования функции внешнего дыхания, их изменение на фоне небулайзерной терапии лазольваном представлены в таблице №2.

Таблица 2.

Показатели функции дыхания больных гиперсенситивным пневмонитом на фоне терапии лазольваном

Показатель

Больные ГСП, сочетанные с ИБС, n=36

Больные ГСП без ИБС, n=39

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

Жизненная

емкость легких, ЖЕЛ

66,84±4,71

[64,1;72,54]

71,32±2,94

[63,44;73,23]

69,42±3,28

[61,25;74,91]

73,83±2,95

[70,74;76,85]

Форсированная жизненная емкость

 легких, ФЖЕЛ, %

67,35±2,86

[62,09;72,51]

74,63±5,13

[71,32;77,02]

68,79±5,43

[67,11;74,03]

75,81±6,03

[72,28;79,04]

Мгновенный объем форсированного вы-

доха, (ОФВ-1) %

52,19±3,26

[50,43;54,18]

66,02±4,15*

[63,35;69,67]

61,30±4,34

[59,56;64,08]

72,64±5,05*

[71,13;75,34]

Пиковая скорость

выдоха, ПСВ  %

67,24±3,13

[64,12;73,24]

69,01±2,76

[62,95;74,14]

71,02±4,87

[70,14;73,52]

73,29±5,86

[72,01;74,98]

Мгновенная скорость

на уровне 75% выдоха

петли поток – объем

(МСВ 75), %

61,43±2,82

[60,13;65,05]

67,32±3,33

[66,74;69,38]

63,46±7,24

[61,09;66,97]

68,76±1,54

[63,22;71,17]

Мгновенная скорость

на уровне 50% выдоха

петли поток – объем (МСВ 50), %

55,34±1,42

[52,53;58,04]

61,84±2,54

[60,02;64,29]

58,44±3,75

[54,06;60,23]

66,43±1,02

[62,34;69,12]

Мгновенная скорость

на уровне 25% выдоха

петли поток – объем

(МСВ 25),%

31,32±1,44

[29,76;36,92]

49,98±1,61*

[45,74;52,17]

33,58±0,35

[31,53;37,06]

48,24±1,71*

[41,70;49,62]

Остаточная емкость

лёгких ООЛ,%

67,22±9,43

[60,15;76,34]

68,93±8,54

[62,14;71,66]

69,35±5,12

[61,23;73,47]

70,26±7,47

[64,30;75,27]

Общая емкость

Легких, ОЕЛ, %

66,41±6,78

[64,59;70,69]

67,78±5,86

[63,72;74,88]

68,43±2,98

[65,80;72,13]

69,27±10,36

[64,12;80,04]

Диффузионная способность легких, DLCO,

моль/мин/к Ра

60,43±2,24

[54,91;67,84]

69,79±2,84

[63,52;71,03]

62,66±0,91

[58,93;68,35]

67,54±1,13

[61,43;69,47]

Коэффициент диффузии

 (DLCO /VA), процент от

должных величин

72,23±5,26

[70,32;74,65]

77,93±4,34

[72,61;80,01]

73,82±3,60

[71,66;78,46]

79,71±6,36

[74,21;81,15]

Парциальное давление

кислорода в артериальной

крови, (PO2) , мм. рт. ст.

67,81±2,63

[66,09;75,12]

74,45±2,84

[70,16;78,87]

70,21±4,73

[68,46;73,92]

73,07±3,82

[69,09;75,42]

Парциальное давление

Углекислого газа в артериальной крови,

(PСO2) , мм. рт. ст.

36,52±0,85

[34,97;36,75]

37,46±0,31

[37,02;37,68]

37,11±0,64

[36,94;37,38]

37,86±0,72

[37,53;37,92]

Примечание:* - различия показателей до и после лечения статистически достоверны (р<0,05).

 

Несмотря на различие рентгенологической картины у больных разными стадиями гиперсенситивного пневмонита, результаты спирометрии и исследование диффузионной способности легких фиксирует однотипность функциональных нарушений. У больных ГСП обеих групп выявлены рестриктивные и обструктивные изменения, но степень их различна. Наиболее значимые нарушения регистрировались у больных пневмонитом, отягощенных ишемической болезнью сердца.

Рестриктивные нарушения: снижение емкостных показателей (ЖЕЛ, ФЖЕЛ) и объемных показателей (ООЛ, ОЕЛ) обусловлено уменьшением воздушности паренхимы легочной ткани, которое развилось вследствие интерстициального воспаления и фиброзных изменений. Снижение объема вентиляции альвеол и площади альвеолярно – капиллярной поверхности, повышение жесткости сосудистой стенки вследствие её атеросклеротического поражения, суммарно приводили к уменьшению диффузионной способности легких. Показатели диффузии газов (DLCO) и коэффициента диффузии (DLCO/VA) снижены у пациентов обеих групп без достоверного различия между группами.

Заполнение бронха воспалительным секретом, внешняя компрессия бронхов кистозными и «сотовыми» образованиями, гиперволемия перибронхиальной ткани у больных ИБС и ХСН сопровождалось появлением бронхиальной обструкции. У большинства больных основной группы (у двадцати восьми из них - у 77,7%) и почти у половины больных пневмонитом без ишемической болезни сердца (у девятнадцати пациентов или 48,7 %) регистрировались функциональные признаки бронхоконстрикции. Отмечено уменьшение пиковой скорости выдоха, снижение мгновенного объема выдоха, а также скоростных показателей воздушного потока на уровне крупных, средних и мелких бронхов.

При исследовании артериальной крови выявлена незначительная гипоксия при неизмененном уровне углекислого газа.

Ухудшение газообменной функции легких фиксировалось у больных обеих групп, с более выраженной тенденцией в основной группе, свидетельствующей о более выраженных гемодинамических нарушениях паренхимы легочной ткани при ишемической болезни сердца.

Функциональные изменения отражают выраженность гемодинамических нарушений межуточной ткани, степень снижения диффузии, изменение газообменной функции легких. Мониторинг спирометрии и бодиплетизмографии не менее важен, чем динамический контроль компьютерной томографии. Скорость снижения ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ООЛ, ОЕЛ, DLCO может свидетельствовать о прогрессировании заболевания: развитии вторичной рестрикции за счет фиброзной трансформации легких.

Поэтому, в клинической практике, кроме выделения стадийности процесса, также оценивают клинико – функциональные варианты течения гиперсенситивного пневмонита. Принято выделять три варианта ГСП: астматический, бронхитический, пневмонический. Если разделение пневмонита по стадиям (острая, подострая, хроническая) в большей степени подчеркивает скорость развития клинических симптомов, их тяжесть, определяет продолжительность экспозиции аллергена и сроки его эллиминации; то варианты течения болезни отражают преимущественно функциональные изменения. При астматическом и бронхитическом варианте доминирует бронхиальная обструкция; при пневмоническом – рестрикция в сочетании с обструкцией. Таким образом, нарушения бронхиальной проходимости регистрируются практически всегда.

В качестве лекарственного средства, уменьшающего степень бронхиальной обструкции, использовался лазолван (амбраксол) в режиме небулайзерной терапии в форме водного раствора в количестве 2,0 мл (один миллилитр содержит 25 капель препарата) два раза в день.  

Лазолван оказывает комплексное благоприятное воздействие на респираторную систему: он обладает противоотёчным, противовоспалительным, муколитическим действием.

Муколитическое действие обеспечивается за счет увеличения секреции слизи в дыхательных путях и стимуляции цилиарной активности реснитчатого эпителия. Это приводит к ускорению тока и транспорта слизи с усилением мукоцилярного клиренса. Усиление мукоцилиарного клиренса улучшает отхождение мокроты и облегчает кашель. Длительное его использование (месяц и более) позволяет снизить дозу системных кортикостероидов [9]. Больные основной группы принимали 20 – 25 мг преднизолона в сутки (в зависимости от массы тела), средняя доза этого препарата составила 22,9±0,23 мг; пациенты группы сравнения 15-20 мг преднизолона в сутки, средняя доза препарата в сутки составила 17,6±0,14 мг. В нашем исследовании назначение лазолвана позволило снизить дозу системных кортикостероидов: с 22,9±0,23 мг до 18,5±0,18 мг у больных основной и с 17,6±0,14 до 15,1±0,06 мг в группе сравнения. Использование системных глюкокортикостероидов остается практически единственным эффективным методом при лечении гиперсенситивного пневмонита. Другие используемые схемы лечения (плазмоферез, лимфоцитоферез и их модификации, комбинация экстракорпоральных методов с цитотоксическими препаратами) достаточно сложны, трудоемки, требуют дорогостоящего медицинского оснащения и чаще практикуются в крупных научных и диагностических центрах. При длительном приеме таблетированных кортикостероидов высок риск развития нежелательных эффектов, таких как артериальная гипертензия, повышение общего холестерина и уровня липопротеидов низкой плотности (фракции «вредного» холестерина). Наблюдаются также другие системные побочные проявления воздействия глюкокортикостероидов: язвенно – некротическое поражение слизистой оболочки желудочно – кишечного тракта, повышение толерантности к глюкозе, остеопороз, повышение массы тела, оппортунистические инфекции, депрессия. Иногда их развитие требует отмены кортикостероидных препаратов. Нередко тяжелые сопутствующие заболевания у больных гиперсенситивным пневмонитом ограничивают назначение системных стероидов в адекватной дозе.

Ингаляционный режим использования кортикостероидов или комбинация глюкокортикоидов с бета два агонистами длительного действия не показал преимуществ перед традиционной таблетированной формой [9]. Поэтому, необходима дальнейшая разработка альтернативных схем лечения гиперсенситивного пневмонита.

При пероральном приеме амбраксола нередко возникают диспепсические симптомы (горечь во рту, изжога, тошнота).

Применение циклических, длительно повторяющихся ингаляций лазолвана через небулайзер позволяет доставлять лекарственный препарат непосредственно в альвеолы и бронхиолы. Дисперсность аэрозолей, продуцируемая небулайзером, составляет от одного до девяти микрограмм, что позволяет лекарственным частицам глубоко приникать в нижние отделы легких.

На фоне месячной терапии лазолваном у больных обеих групп отмечен достоверный прирост объема форсированного выдоха за первую секунду и мгновенной скорости воздушного потока на уровне мелких бронхов.

При анализе других параметров спирометрии и боди – плетизмографии и значений диффузионной способности легких достоверного их изменения не отмечено. Однако общая тенденция улучшения бронхиальной проходимости и диффузионных возможностей легких (увеличение скорости выдоха на уровне крупных и средних бронхов; жизненной и форсированной жизненной емкости легких, диффузионной способности легких: DLCO и  коэффициента диффузии газов: DLCO/VA) регистрировалось и в этих случаях.

Наименьший прирост показателей отмечен при анализе статистических легочных объемов (общей и остаточной емкости легких), отражающий минимальное влияние лазолвана на рестриктивный компонент вентиляционных нарушений.

Существенных различий в изменении газового состава крови между группами не наблюдалось.

Использование комбинированной терапии (системные кортикостероиды перорально, лазолван через небулайзер) позволила уменьшить выраженность респираторных симптомов.

Изменение интенсивности этих симптомов в основной группе: выраженность кашля снизилась с 0,80 до 0,76 балла, одышки с 1,78 до 1,67 балла, выделения мокроты с 0,67 до 0,59 балла. В группе сравнения отмечена следующая динамика показателей - кашель уменьшился с 0,68 до 0,61 балла; одышка с 0,92 до 0,84 балла, экспекторация мокроты – с 0,43 до 0,38 балла.

Улучшение бронхиальной проходимости, уменьшение выраженности респираторных симптомов привело к улучшению функционального статуса больных: дистанция, пройденная за шесть минут, увеличилась с 273,6 ±21,4 до 304 ±18,5 метров у пациентов с ИБС и 385,9±17,3 до 410,3±16,2 метров в группе больных гиперсенситивным пневмонитом без ишемической болезни сердца.

Гиперчувствительный пневмонит представляет собой воспалительный процесс в легких, возникающий в результате сенсибилизации организма от экспозиции органической пыли или низкомолекулярных агентов. Развитие пневмонита определяется природой вдыхаемого агента, условиями экспозиции и степени иммунного ответа, оцениваемой по скорости активации лимфоцитарного и макрофагального фагоцитоза. От его активности зависят дальнейшая судьба процесса (стабилизация, хронизация) и его исход, что создает предпосылки для адресного воздействия на макрофаги – модуляторы иммунного ответа.

Известно, что природным активатором созревания и фагоцитарной функции этих клеток является альвеолярный сурфактант. Лазолван стимулирует выработку собственного эндогенного сурфактанта за счет усиления его синтеза в альвеолоцитах второго типа. Препарат усиливает местный иммунитет за счет увеличения преимущественно макрофагальной активности. 

Влияние месячной терапии лазолваном на снижение  системной воспалительной реакции, на уменьшение интерстициальных воспалительных изменений межуточной ткани лёгких представлено в таблице № 3.

Таблица 3.

Показатели лабораторного обследования больных ГСП на фоне терапии лазольваном

Показатель

Больные ГСП, сочетанные с ИБС, n=36

Больные ГСП без ИБС, n=39

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

Лейкоциты крови,

×109

10,68±0,31

[9,98;11,35]

8,42±0,53

[7,19;8,87]

9,88±0,64

[9,42;10,03]

9,52±0,23

[9,41;9,68]

Нейтрофилы,%

73,64±4,12

[70,25;74,72]

69,02±3,71

[66,15;72,24]

71,35±4,93

[70,29;73,15]

70,52±3,65

[69,07;70,83]

Лимфоциты,%

48,56±2,94

[45,82;52,04]

42,44±5,31

[40,76;43,53]

47,52±2,09

[46,31;48,56]

41,03±1,72

[39,74;42,59]

Моноциты,%

8,56±0,12

[7,98;8,68]

3,23±0,05*

[3,02;3,37]

5,45±0,17

[4,83;5,91]

4,87±0,23

[4,24;5,05]

Эозинофилы,%

5,92±0,11

[5,02;5,18]

3,01±0,13*

[2,87;3,74]

4,52±0,10

[4,33;4,64]

4,03±0,32

[3,51;4,82]

Базофилы,%

0,92±0,03

[0,84;1,07]

0,51±0,02

[0,42;0,63]

0,65±0,01

[0,41;0,72]

0,43±0,04

[0,39;0,46]

СОЭ, мм/ч

28,96±3,03

[27,53;33,80]

16,41±4,52*

[14,84;19,09]

22,18±2,75

[20,13;25,17]

19,03±4,64

[17,53;21,04]

Высокочувствительный

СРБ, г/л,

6,41±0,02

[5,84;6,98]

3,52±0,01*

[3,32;3,71]

3,43±0,03

[3,28;3,82]

3,31±0,02

[3,12;3,65]

Альбумины, %

64,93±4,31

[60,92;65,41]

63,83±2,64

[62,06;64,76]

62,87±1,54

[60,94;63,85]

63,62±3,05

[62,76;64,13]

α1 глобулины, %

2,86±0,51

[2,76;2,95]

2,84±0,49

[2,69;2,90]

3,07±0,42

[2,97;3,14]

3,16±0,33

[3,12;3,68]

α2 глобулины, %

14,94±4,11

[14,50;15,26]

12,02±1,68

[10,35;16,47]

11,03±3,44

[9,98;12,88]

9,83±2,50

[8,61;10,02]

β глобулины, %

9,42±0,81

[9,11;9,83]

8,67±0,26

[8,73;9,52]

7,66±1,01

[7,56;7,92]

7,30±0,56

[7,21;7,87]

γ глобулины, %

22,16±0,01

[34,97;36,75]

12,92±0,20*

[10,76;15,73]

19,67±2,43

[18,04;21,52]

15,70±3,62

[14,92;16,80]

Общий холестерин, ммоль/л

5,88±0,21

[5,61;6,13]

5,19±0,06

[5,12;5,22]

4,03±0,14

[3,82;4,38]

4,12±0,09

[4,05;4,53]

ЛПНП, ммоль/л

4,62±0,11

[4,50;4,78]

4,05±0,27

[3,82;4,66]

3,82±0,12

[3,54;3,91]

3,63±0,07

[3,43;4,07]

ЛПВП, ммоль/л

1,24±0,26

[1,19;1,47]

1,17±0,12

[1,06;1,22]

1,03±0,09

[1,01;1,16]

1,05±0,11

[1,02;1,13]

Интерстициальный компонент КТОГК, балл

2,82±0,50 [2,66;3,14]

1,43±0,11* [1,25;1,69]

2,45±0,38 [2,16;2,94]

2,08±0,38

[1,83;2,17]

Ретикулярный компонент

КТ ОГК, балл

2,13±0,33 [2,09;2,51]

1,78±0,33

[1,62;2,11]

1,96±0,26 [1,53;2,47]

1,88±0,03 [1,60;1,97]

Примечание:* - различия сравниваемых показателей до и после лечения статистически достоверны (р<0,05).

 

Как видно из таблицы №3, у больных гипесенситивным пневмонитом, ассоциированных с ИБС, регистрировалось увеличение значений общего холестерина, преимущественно за счет липопротеидов низкой плотности. Гиперхолистеринемия и дислипидемия отсутствовали у пациентов контрольной группы. У пациентов обеих групп наблюдалось ускорение скорости оседания эритроцитов, умеренный лейкоцитоз и моноцитоз, увеличение процентного содержания нейтрофилов и лимфоцитов.

Эти изменения клинического анализа крови расценены как признаки нетрофильно – лимфоцитарной реакции гранулематозного воспаления паренхимы легочной ткани.  

Отмечено два типа этой реакции. Первый из них наблюдался у трети больных (33,3%) основной группы: у четырех больных острой и у восьми пациентов подострой стадией гиперсенситивного пневмонита. У пациентов группы сравнения этот тип воспалительного ответа встречался реже: у шести больных острой и трех больных подострой стадией или 23,1% наблюдений. Регистрировалось увеличение лейкоцитов более 15,1 тыс, СОЭ более 25,2 мм/ч, эозинофилов свыше 7,3%, моноцитов более 10,2 %, что характеризовало острую стадию воспалительной реакции.

У большинства больных ГСП с ИБС (66,7%) и у 76,9 % пациентов пневмонитом без ишемической болезнью сердца наблюдались признаки, характерные для хронического воспалительного процесса: умеренный лейкоцитоз - 9,8 тыс, моноцитоз- 8,5 % и лимфоцитоз -44,6%, увеличение СОЭ не более 20,6 мм/ч. То есть, у большинства больных гиперсенситивным пневмонитом наблюдались маркеры хронической реакции, более выраженной в группе больных, сочетанных с ишемической болезнью сердца.

О персистировании хронического воспаления свидетельствует  умеренное повышение базофилов периферической крови, уровня α2 глобулинов и γ глобулинов в биохимическом анализе крови, а также значений С – реактивного белка.

С- реактивный белок способен активировать систему комплимента, усиливать системный воспалительный ответ. Накопление этого реактивного протеина в местах атеросклеротического поражения сосудов приводит к прогрессированию процесса атеросклероза и, как следствие, к росту атеросклеротических бляшек [10]. На фоне терапии ингаляционной небулайзерной терапии лазолваном у больных обеих групп отмечено снижение признаков воспаления: уменьшение лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов, нормализация уровня эозинофилов, тенденция к снижению процентного содержания моноцитов и лимфоцитов периферической крови. При анализе показателей биохимического анализа крови отмечено снижение значений альбуминов и фракций глобулинов, но достоверного изменения показателей между группами не отмечено. Динамики снижения общего холестерина и фракции липопротеидов не отмечено, что свидетельствует о слабом влиянии лазолвана на изменение липидного профиля у исследуемых больных. При повторной визуализации компьютерной томографии отмечалось улучшение картины КТ за счет интерстициального компонента: снижение его интенсивности с 2,82±0,50 до 1,43±0,11 балла в основной группе и с 2,45±0,38 до 2,08±0,38 балла в группе сравнения, причем у пациентов ГСП с ИБС регистрировалось статистически достоверное уменьшение показателей. Ретикулярный компонент в группах не изменился. Наибольшая динамика интерстициального компонента наблюдалась у больных подострой стадией пневмонита. Она зафиксирована у 14 из 17 больных с ишемической болезнью сердца (82,3%)  и у 16 из 21 больных контрольной группы – (76,2 %).

Таким образом, у больных гиперсенситивным пневмонитом при использовании лазолвана, отмечено улучшение клинической картины, увеличение толерантности к физической нагрузке,  улучшение показателей спирометрии и снижение интерстициального воспаления межуточной ткани паренхимы легких.

Заключение: У больных гиперсенситивным пневмонитом, ассоциированных с ишемической болезнью сердца, отмечается большая интенсивность респираторных симптомов, рестриктивные и обструктивные изменения спирометрии и бодиплетизмографии, снижение толерантности к физической нагрузке. Эти изменения обусловлены развитием интерстициально-гранулематозного воспаления паренхимы легочной ткани. Лазолван стимулирует выработку собственного эндогенного сурфактанта за счет усиления его синтеза в альвеолоцитах второго типа. Препарат увеличивает мукоцилиарный клиренс и оказывает как мукорегуляторное, так и противотечное действие. За счет активации местного иммунитета и макрофагальной активности уменьшается воспаление межуточной ткани легких, что позволяет снизить дозу используемых системных кортикостероидов: у больных основной группы в 1,22 раза; в группе сравнения в 1,16 раза. Обратное развитие КТ признаков поражения легочной паренхимы, уменьшение выраженности клинических симптомов, достоверное увеличение бронхиальной проходимости, улучшение функционального статуса, позволяет рекомендовать лазолван в комплексной патогенетической терапии гиперсенситивного пневмонита у больных, ассоциированных ишемической болезнью сердца.

 

Список литературы:

  1. Julia Wälscher , Benjamin Gross , Julie Morisset, al. Comorbidities and survival in patients with chronic hypersensitivity pneumonitis. Respir Res. 2020 Jan 9; 21(1):12. doi: 10.1186/s12931-020-1283-8.
  2. Churg A, Bilawich A, Wright J.L. Pathology of chronic hypersensitivity pneumonitis what is it? What are the diagnostic criteria? Arch Pathol Lab Med. 2018; 142(1):109–119. doi: 10.5858/arpa.2017-0173-RA.
  3. Walsh SLF, Wells AU, Desai SR, Poletti V, Piciucchi S, Dubini A, et al. Multicentre evaluation of multidisciplinary team meeting agreement on diagnosis in diffuse parenchymal lung disease: a case-cohort study. Lancet Respir Med. 2016; 4(7):557–565. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30033-9.
  4. Pursnani S., Korley F., Gopaul R., Kanade P, et al. Percutaneous coronary intervention versus optimal medical therapy in stable coronary artery disease, a systematic review and meta–analysis of randomized clinical trials. Circulation: Cardiovascular Interventions. 2012; 5(4): 476-490. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.112.970954
  5. Лупанов В.П. Новые Европейские рекомендации 2019 года по диагностике и лечению хронических коронарных синдромов. Медицинский совет 2020; (4):30–36. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-4-30-36
  6. Margaret L Salisbury , Tian Gu , Susan Murray et al. Hypersensitivity Pneumonitis: Radiologic Phenotypes Are Associated With Distinct Survival Time and Pulmonary Function Trajectory. Chest. 2019 Apr; 155(4):699-711, doi: 10.1016/j.chest.2018.08.1076. 
  7. Margaret L Salisbury , Barry H Gross, Aamer Chughtai, Mohamed Sayyouh et al. Development and validation of a radiological diagnosis model for hypersensitivity pneumonitis. Eur Respir J. 2018 Aug 16; 52(2):1800443, doi: 10.1183/13993003.00443-2018. 
  8. Jonathan H Chung , Xi Zhan, Mengshu Cao, Tilman L Koelsch , Diana C Gomez Manjarres. Presence of Air Trapping and Mosaic Attenuation on Chest Computed Tomography Predicts Survival in Chronic Hypersensitivity Pneumonitis. Ann. Am. Thorac. Soc. 2017 Oct; 14(10):1533-1538. Doi: 10.1513/AnnalsATS.201701-035OC.
  9. Макарьянц H.H., Шмелев Е.И., Лепеха Л.Н. Применение новых схем в лечении больных ЭАА. // Медицинский совет.- 2013.-№1.-С.8-14. 
  10.  А.И. Ершова, А.Д. Деев, Е.Л. Александрова, С.А. Бойцов. Атеросклеротическая бляшка в сонных артериях как маркер риска сердечно – сосудистых событий в популяции среднего возраста. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2018,17(4):34-39.
Информация об авторах

канд. мед. наук, пульмонолог, ст. науч. сотр., Центральный НИИ Туберкулеза, РФ, г. Москва

Ph. D., pulmonologist, Senior Researcher, Central TB Research Institute, Russia, Moscow

Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор), регистрационный номер ЭЛ №ФС77–64808 от 02.02.2016
Учредитель журнала - ООО «МЦНО»
Главный редактор - Конорев Марат Русланович.
Top