Риск развития деменции при болезни Паркинсона. Обзор литературы

The risk of developing dementia in Parkinson’s disease. Literature review
Цитировать:
Риск развития деменции при болезни Паркинсона. Обзор литературы // Universum: медицина и фармакология : электрон. научн. журн. Григолашвили М.А. [и др.]. 2021. 2(75). URL: https://7universum.com/ru/med/archive/item/11223 (дата обращения: 02.08.2021).
Прочитать статью:

 

DOI: 10.32743/UniMed.2021.75.2.13-18

 

АННОТАЦИЯ

В 1997 году учёными была найдена зависимость между наследственными аутосомно-доминантными формами БП и α-синуклеиновой генетической мутацией. При углубленном нейропсихологическом исследовании практически всегда удается выявить какие-либо, даже незначительные, нарушения высших психических функций у пациентов с БП.

В данной статье описываются гены, которые наиболее влияют на развитие деменции при болезни Паркинсона. Гаплотипы гена МАРТ оказывают наибольшее влияние на снижение когнитивных функций на ранних стадиях БП, в то время как ген APOE может оказывать более выраженное влияние на поздних стадиях заболевания.  Наличие гена GBA влияет на когнитивные функции при БП, но данный ген выявляется только у 10% пациентов с БП. Наличие повышенной дофаминергической продукции в префронтальной коре у носителей гена СОМТ может являться противопоказанием к началу дофаминергической терапии на ранних стадиях БП, так как при перегрузке дофамином могут возникать когнитивные дисфункции. По поводу гена BDNF мнения разошлись: одни утверждают, статистически значимая связь полиморфного варианта 66MetBDNF с наличием когнитивного дефицита у пациентов с БП; другие же опровергают данную связь.

Согласно результатам различных наблюдений, биомаркеры связаны с риском развития деменции при болезни Паркинсона.

Описанные биомаркеры могут способствовать оптимизации выбора фармакологических или нефармакологических методов профилактики когнитивных нарушений на ранних стадиях БП и тем самым потенциально улучшить результаты ведения пациента.

ABSTRACT

In 1997, scientists found a relationship between hereditary autosomal dominant forms of PD and the α-synuclein genetic mutation. It is believed that with an in-depth neuropsychological study, it is almost always possible to identify any, even minor, disorders of higher mental functions in patients with PD.

This article describes the genes that most affect the development of dementia in Parkinson's disease. MAP gene haplotypes have the greatest impact on cognitive decline in the early stages of PD, while the APOE gene can have a more sufficient effect in the later stages of the disease. The presence of the GBA gene affects cognitive function in PD, but this gene is detected only in 10% of patients with PD. The presence of increased dopaminergic production in the prefrontal cortex of COMT gene carriers may be a contraindication to the beginning of dopaminergic therapy in the early stages of PD, since cognitive dysfunctions can occur with dopamine overload. Opinions of different researchers differed regarding the BDNF gene: some argue that there is a statistically significant relationship between the 66MetBDNF polymorphic variant and the presence of cognitive deficiency in patients with PD; others deny this connection.

According to various observations, biomarkers are associated with a risk of dementia in Parkinson's disease.

The described biomarkers can help optimize the choice of pharmacological or non-pharmacological methods for the prevention of cognitive impairment in the early stages of PD and thereby potentially improve patient outcomes.

 

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, деменция, биомаркеры, генетические факторы, гены, ген GBA, ген MAPT, ген BDNF, ген APOE, ген СОМТ.

Keywords: Parkinson's disease, dementia, biomarkers, genetic factors, genes, gene GBA, gene МАРТ, gene BDNF, gene АРОЕ, gene СОМТ.

 

Введение.

Болезнь Паркинсона (БП) – это распространённое нейродегенеративное заболевание, которое может носить как случайный, так и наследственный характер. Деменция (Д) в 30 % случаев может развиваться на ранних стадиях болезни Паркинсона (БП). Проблема усугубляется тем, что пациенты с БП, как и их лечащие врачи, фиксируют свое внимание на двигательных проявлениях заболевания, упуская из виду исподволь развивающиеся когнитивные нарушения, которые при несвоевременно начатом лечении в большей степени приводят к инвалидизации [3-5].

По данным различных исследований, уровень заболеваемости деменцией среди больных болезнью Паркинсона в 6 раз выше, чем у индивидов соответствующего возраста без данной патологии[2]. Накопленная заболеваемость Д-БП колеблется в пределах 5,4-19,2% после 5 лет[7, 8],достигает 46% после 10 лет [9] и 83% после 20 лет и более [10].

Ранее выявление риска развития деменции у пациентов с БП, является одной из актуальных проблем современной неврологии. В ходе ее решения были предложены различные методы по раннему выявлению пациентов с деменцией при БП – прогностические биомаркеры [11].

Актуальность: В 1997 году учёными была найдена зависимость между наследственными аутосомно-доминантными формами БП и α-синуклеиновой генетической мутацией. С тех пор быловыявлено взаимодействиеболее ста различных генов с семейными формами БП и высокойвероятностью развития данной болезни[1,4]. Считается, что при углубленном нейропсихологическом исследовании практически всегда удается выявить какие-либо, даже незначительные, нарушения высших психических функций у пациентов с БП.

Цели:

  • Влияние биомаркеров на развитие деменции при БП.
  • Выявить гены, которые в наибольшей степени влияют на развитие деменции при БП.
  • Узнать, какой из генов усугубляет течение деменции при БП,для того чтобы в дальнейшем уменьшить последствия когнитивных нарушений.

Роль прогностических биомаркеров

Известно, что есть определенные факторы риска развития БП:например мужской пол, снижение обонятельных функций, преклонный возраст. Вместе с тем, согласно результатам различных наблюдений, эти же (и некоторые другие) факторы связаны с риском развития непосредственно Д-БП [13-16].

Потенциальные биомаркеры Д-БП:

  1. Возраст старше 70 лет
  2. Мужской пол
  3. При неврологических тестированиях, например тест вербальных ассоциаций, ухудшение в показателях, связанный с функциями затылочных и теменных долей коры головного мозга
  4. Присутствие зрительных галлюцинаций
  5. Нарушение фазы сна с быстрыми движениями глаз
  6. Гипо- , либо гипертензия, ортостатическая гипотензия
  7. Дальтонизм и другие нарушения цветового зрения
  8. Нарушение ходьбы

Методы нейровизуализации, используемые для определения риска Д-БП, включают как морфологические методы, так и методы по оценке функциональности [3].

Нейровизуализационные биомаркеры Д-БП:

1) → МРТ воксельная морфометрия - атрофия коры в височных, теменных и затылочных долях

Выделение областей интереса - Снижение объема гиппокампа и миндалин

Анализ толщины коры - Уменьшение толщины коры в областях: передней височной, дорсолатеральной, префронтальной, затылочно-височной, а также задней поясной и височной веретенообразной извилин

Оценка состояния белого вещества - Участки гиперинтенсивности белого вещества

Диффузионно-тензорный анализ - Двусторонние симметричные изменения белого вещества

Оценка артериального кровотока - Локальная гипоперфузия в области задней коры

Оценка метаболизма глюкозы с использованием трейсера фтор-18-деоксиглюкоза - Снижение перфузии в затылочных областях и задней поясной извилине

2) → ПЭТ Оценка метаболизма ацетилхолинэстеразы с использованием трейсера метилпиперидин-4-ил-пропионат

Оценка содержания бета-амилоидов с использованием трейсера углерод-11-меченого Питтсбурского состава «В» - Повышение содержания бета-амилоида

Оценка содержания тау-белков с использованием трейсера фтор-18-Т807 - Повышение содержания тау-белков в области нижней височной и преклинообразной извилин

Оценка перфузии - Симметричная гипоперфузия в области задней теменной и затылочной доли

3) → Однофотонная эмиссионная КТ Оценка активности переносчиков дофамина с использованием трейсера Йод-123 - Снижение активности переносчиков дофамина в области хвостатого ядра

В настоящее время в качестве источников биомаркеров Д-БП были исследованы цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) и плазма крови[4].

Потенциальные биомаркеры Д-БП в биологических жидкостях:

Фактор некроза опухолей: Повышение концентрации

Согласно мнению ряда исследователей, у пациентов с Д-БП выявляются сниженные уровни содержания бета 1-42 амилоидов в ЦСЖ. Исследования концентрации альфа-синуклеина и тау-белков (общего и фосфорилированного) показали менее убедительные результаты. В результате мета-анализа выявили связь снижения концентрации альфа-синуклеина в ЦСЖ, как у больных с Д-БП так и у пациентов с БП [4].

Что касается исследований плазмы крови, то согласно немногочисленным сообщениям ухудшение когнитивных функций у больных БП взаимодействует со снижением концентрации эпидермального фактора роста и повышением концентрации фактора некроза опухолей [3, 17].

Генетические биомаркеры Д-БП.

Гаплотип МАРТ/Н2 – фактор риска

GBA – фактор риска

Val-158-metCOMT – не уточнена

APOEc4 – не уточнена

С применением методов полногеномного анализа ассоциаций (GWAS) на основании сопоставления генетического и клинического фенотипов выявлен ряд генов, ассоциированных с развитием когнитивного дефицита. Данные гены можно разделить на 3 группы: гены, приводящие к развитию БП и наследуемые по законам Менделя (например, SNCA); гены, являющиеся факторами риска развития БП (GBA, MART); и гены, ассоциированные с развитием когнитивного дефицита, но неассоциированные с БП (COMT, APOE, BDNF).

Генетические факторы риска БП

Среди генетических факторов риска БП гены следующих ферментов были наиболее изучены: глюкоцереброзидаза (англ.: glucocerebrosidase, GBA), аполипопротеин Е (apolipoprotein E, APOE), белок-тау, ассоциированный с микротрубочками  (microtubule-associated protein Tau, MART) и катехол-О-метилтрансфераза (catechol-O-methyltransferase, COMP).

Гены предрасположенности к когнитивному дефициту

Ген GBA. Гомозиготные мутации в гене глюкоцерерозидазы, кодирующем лизосомный фермент, который катализирует гидролизный распад бета-D-глюкозилцерамида на бета-D-глюкозу и церами. Около 10% больных с БП являются обладателями мутаций в гене GBA. В большинстве работ с использованием нейропсихологического тестирования и клинического обследования показано, что когнитивные функции снижены у людей с GBA-БП по сравнению с таковыми у больных с БП. В ходе мета анализа, включившего все публикации до 2017 г., показано увеличение риска развития когнитивных нарушений у пациентов с GBA-БП в 2,4 раза[12, 18].

Ген MAPT. Этот ген кодирует белок т, ассоциированный с микротрубочками, который участвует в сборке и стабилизации микротрубочек. Опираясь на расходящиеся данные при исследовании групп с длительным течением заболевания, сделано предположение, что гаплотипданного гена может ускорять прогрессирование когнитивного дефицита в начале заболевания[19, 20].

Ген BDNF. Кодирует нейротрофический фактор головного мозга, участвует в развитии нейронов мозга. Наличие данного гена у пациентов без неврологических заболеваний в сыворотке крови и моче ассоциирован со снижением когнитивных функций. Мнения разных исследователей разошлись: одни утверждают, статистически значимая связь полиморфного варианта 66MetBDNF с наличием когнитивного дефицита у пациентов с БП; другие же опровергают данную связь[21, 22].

Ген APOE. Кодирует белок аполипопротеин Е (АроЕ), являющийся ключевым белком-носителем для липидов и необходимым для транспорта и метаболизма амилоидного белка. У многих исследователей мнения разошлись. В ряде исследований показано, что пациенты – носители, по меньшей мере, одного аллеля Е4 гена АРОЕ (АроЕ Е4), в большей степени подвержены риску развития когнитивных нарушений. В рамках одного из наиболее длительных исследований, со средним периодом наблюдения в 9,7 лет с момента постановки диагноза, не найдена связь между генотипом АРОЕ и развитием деменции у пациентов с БП [23, 24].

Ген СОМТ.Кодирует катехол-О-метилтрансферазу, которая представляет собой цитозольный фермент, участвующий в метаболизме дофамина.Вметаанализе, включающем исследование на наличие гена СОМТ с развитием БП; связь не выявлена. Но, в одной из публикаций говорится, то повышенный уровень активности COMT в префронтальной коре может опосредовано влиять на когнитивные функции, за счет снижения уровня дофамина[23-26].  

Заключение

В исследованиях, направленных на выявление генетических вариантов, ассоциированных с нарушением когнитивных функций (GWAS), выявлена ассоциация вариантов гена APOE с когнитивными нарушениями [5].

При обсуждении вопроса о гаплотипах гена МАРТ в ряде исследований было показано, что они оказывают наибольшее влияние на снижение когнитивных функций на ранних стадиях БП [26], в то время какAPOE может оказывать более выраженное влияние на поздних стадиях заболевания.

По мнению многих исследований, сделан вывод, что наличие гена GBA влияет на когнитивные функции при БП, но данный ген выявляется только у 10% пациентов с БП.

Интересным, с точки зрения персонализированной терапии, является однонуклеотидный полиморфизм в гене COMT. Наличие повышенной дофаминергической продукции в префронтальной коре у данной группы пациентов может являться противопоказанием к началу дофаминергической терапии на ранних стадиях БП, так как при перегрузке дофамином могут возникать когнитивные дисфункции.

Описанные выше биомаркеры могут способствовать оптимизации выбора фармакологических (например, мемантин) или нефармакологических (например, когнитивный тренинг) методов профилактики когнитивных нарушений на ранних стадиях БП и тем самым потенциально улучшить результаты ведения пациента.

 

Список литературы:
1. И.В. Дамулин «Легкие когнитивные нарушения» // Consiliummedicum. 2004. № 2.
2. И.В. Дамулин «Болезнь Паркинсона и деменция: терапевтические и патогенетические аспекты». Методические рекомендации, 2005.
3. Батукаева Л.А., Левин О.С., Смоленцева И.Г. «Диагностика и лечение деменции при болезни Паркинсона». Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008.
4. Evans D, Guella I, Szu-Tu C, Bortnick S, Goldman J, Nosova E, Dalrymple-Alford J, Geurtsen G, Litvan I, Ross O, Middleton L, Parkkinen L, Farrer M. α-synuclein genetic variability: A biomarker for dementia in Parkinson disease. Annals of Neurology. 2016. 
5. Maraganore D, Farrer M, Kachergus J, Lincoln S, Wszolek Z, Forno L, Wang D, Hulihan M, Gwinn-Hardy K, Dickson D, Langston J. Comparison of kindreds with parkinsonism and a-synuclein genomic multiplications. Annals of  Neurology. 2004. 
6. Solida A, Wider C, Skipper L, Brown L, Farrer M, Dickson D, Vingerhoets FJ,  Wszolek ZK. Autosomal dominant dopa-responsive parkinsonism in a multigenerational Swiss family. Parkinsonism & Related Disorders. 2008. 
7. Rochester L, Mollenhauer B, Brooks D, Chen-Plotkin A. What can biomarkers tell us about cognition in Parkinson’s disease? Movement Disorders. 2014. 
8. Gomez-Esteban J, Somme J, Molano A, Tijero B, Lezcano E, Zarranz J. Initial neuropsychological impairments in patients with the E46K mutation of the α-synuclein gene (PARK 1). Journal of the Neurological Sciences. 2011.
9. Morris JC, Galvin JE, Pollack J. Clinical phenotype of Parkinson disease dementia. Neurology. 2006.
10. Blair N, Park J, Sue C. The role of ATP13A2 in Parkinson’s disease: Clinical phenotypes and molecular mechanisms. Movement Disorders. 2015. 
11. Wszolek ZK, Srivatsal S, Cholerton B, Leverenz JB, Uitti RJ, Dickson DW, Weintraub D, Trojanowski JQ, Van Deerlin VM, Quinn JF, Chung KA, Peterson AL, Factor SA, Wood-Siverio C, Goldman JG, Stebbins GT, Bernard B, Ritz B, Rausch R, Espay AJ, Revilla FJ, Devoto J, Rosenthal LS, Dawson TM, Albert MS, Mata IF, Hu SC, Montine KS, Johnson C, Montine TJ, Edwards KL, Zhang J, Zabetian CP. Cognitive profile of LRRK2-related Parkinson’s disease. Movement Disorders. 2015.
12. Srulijes K, Brockmann K, Hauser AK, Schulte C, Csoti I, Gasser T, Berg D. GBA-associated PD presents with nonmotor characteristics. Neurology. 2011.
13. Aarsland D, Vossius C, Larsen JP, Janvin C. The Economic Impact of Cognitive Impairment in Parkinson’s Disease. Movement Disorders. 2011.
14. Levy G, Tang MX, Louis ED, Côté LJ, Alfaro B, Mejia H, Stern Y, Marder K. The association of incident dementia with mortality in PD. Neurology. 2002. 
15. P, Westman E, Ballard C, Aarsland D. Cognitive impairment in patients with Parkinson’s disease: diagnosis, biomarkers, and treatment. Lancet Neurology. 2012. 
16. Weintraub D, Mata IF, Leverenz JB, Trojanowski JQ, Hurtig HI, Van Deerlin VM, Ritz B, Rausch R, Rhodes SL, Factor SA, Wood-Siverio C, Quinn JF, Chung KA, Peterson AL, Espay AJ, Revilla FJ, Devoto J, Hu SC, Cholerton BA, Wan JY, Montine TJ, Edwards KL, Zabetian CP. APOE. MAPT, and SNCA genes and cognitive performance in Parkinson disease. JAMA Neurology. 2014. 
17. Hillebrand A, Stam CJ, Olde Dubbelink KT, Twisk JW, Deijen JB, Stoffers D, Schmand BA, Berendse HW. Predicting dementia in Parkinson disease by combining neurophysiologic and cognitive markers. Neurology. 2014. 
18. Boot B, Locascio JJ,  Liu G, Corvol JC, Liao Z, Page K, Franco D, Burke K, Jansen IE, Trisini-Lipsanopoulos A, Winder-Rhodes S, Tanner CM, Lang AE, Eberly S, Elbaz A, Brice A, Mangone G, Ravina B, Shoulson I, Cormier-Dequaire F, Heutink P, van Hilten JJ, Barker RA, Williams-Gray CH, Marinus J, Scherzer CR; HBS; CamPaIGN; PICNICS; PROPARK; PSG; DIGPD; PDBP. Prediction of cognition in Parkinson’s disease with a clinical-genetic score: a longitudinal analysis of nine cohorts. Lancet Neurology. 2017.
19. Barker RA, Kehagia AA, Robbins TW. Neuropsychological and clinical heterogeneity of cognitive impairment and dementia in patients with Parkinson’s disease. Lancet Neurology. 2010. 
20. Pekmezovic T, Novaković I, Svetel M, Markovic V, Dobričić V, Djuric G, Stefanova E, Kostić V. No Association between Brain-Derived Neurotrophic Factor G196A Polymorphism and Clinical Features of Parkinson’s Disease. European Neurology. 2013.
21. Díaz-Corrales FJ, Díaz-Martín J, Gao L, Carrillo F, Caceres-Redondo MT, Carballo M, Palomino A, López-Barneo J, Mir P. Brain-derived neurotrophic factor G196A polymorphism and clinical features in Parkinson’s disease. Acta Neurologica Scandinavica. 2010. 
22. Nabli F, Duda JE, Ben Sassi S, Hentati E, Nahdi H, Trabelsi M, Ben Ayed H, Amouri R, Farrer MJ, Hentati F. Cognitive dysfunction in Tunisian LRRK2 associated Parkinson’s disease. Parkinsonism & Related Disorders. 2012.
23. Molano A, Lezcano E, Somme JH, Gomez-Esteban JC, Tijero B, Zarranz JJ. Initial neuropsychological impairments in patients with the E46K mutation of the α-synuclein gene (PARK 1). Journal of the Neurological Sciences. 2011.
24. Chung KA, Weintraub D, Mata IF, Leverenz JB, Trojanowski JQ, Hurtig HI, Van Deerlin VM, Ritz B, Rausch R, Rhodes SL, Factor SA, Wood-Siverio C, Quinn JF, Peterson AL, Espay AJ, Revilla FJ, Devoto J, Hu SC, Cholerton BA, Wan JY, Montine TJ, Edwards KL, Zabetian CP. APOE. MAPT, and SNCA genes and cognitive performance in Parkinson disease. JAMA Neurology. 2014.
25. Pflederer S, Schulte C, Brockmann K, Srulijes K, Hauser AK, Maetzler W, Gasser T, Berg D. GBA-associated Parkinson’s disease: reduced survival and more rapid progression in a prospective longitudinal study. Movement Disorders. 2014.
26. Goris A, Evans JR Williams-Gray CH, , Foltynie T, Ban M, Robbins TW, Brayne C, Kolachana BS, Weinberger DR, Sawcer SJ, Barker RA. The distinct cognitive syndromes of Parkinson’s disease: 5 year follow-up of the CamPaIGN cohort. Brain. 2009.

Информация об авторах

ассоциированный профессор НАО «Медицинский университет Караганды», заведующая кафедры неврологии, нейрохирургии, психиатрии и реабилитологии НАО «Медицинский университет Караганды», Казахстан, г. Караганда

Associated Professor of NJSC “Karaganda Medical University”, Head of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry and Rehabilitation Chair, NJSC “Karaganda Medical University”, Kazakhstan, Karaganda

ассистент кафедры неврологии, нейрохирургии, психиатрии и реабилитологии НАО «Медицинский университет Караганды», врач-невропатолог GIO TRADE реабилитационный центр, Республика Казахстан, г. Караганда

Assistant of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry and Rehabilitation Chair, NJSC «Karaganda Medical University» Physician-Neurologist of GIO TRADE rehabilitation center, Kazakhstan, Karaganda

врач-невропатолог высшей квалификационной категории Областной детской клинической больницы, Республика Казахстан, г. Караганда

Physician-Neurologist of the highest qualification category of the Regional Children's Clinical Hospital, Kazakhstan, Karaganda

резидент-невропатолог кафедры неврологии, нейрохирургии, психиатрии и реабилитологии, НАО «Медицинский университет Караганды», Республика Казахстан, г. Караганда

Resident-Neurologist of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry and Rehabilitation Chair, NJSC «Karaganda Medical University», Kazakhstan, Karaganda

резидент-невропатолог кафедры неврологии, нейрохирургии, психиатрии и реабилитологии, НАО «Медицинский университет Караганды», Республика Казахстан, г. Караганда

Resident-Neurologist of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry and Rehabilitation Chair, NJSC «Karaganda Medical University», Kazakhstan, Karaganda

резидент-невропатолог кафедры неврологии, нейрохирургии, психиатрии и реабилитологии, НАО «Медицинский университет Караганды», Республика Казахстан, г. Караганда

Resident-Neurologist of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry and Rehabilitation Chair, NJSC «Karaganda Medical University», Kazakhstan, Karaganda

резидент-невропатолог кафедры неврологии, нейрохирургии, психиатрии и реабилитологии, НАО «Медицинский университет Караганды», Республика Казахстан, г. Караганда

Resident-Neurologist of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry and Rehabilitation Chair, NJSC «Karaganda Medical University», Kazakhstan, Karaganda

резидент-невропатолог кафедры неврологии, нейрохирургии, психиатрии и реабилитологии, НАО «Медицинский университет Караганды», Республика Казахстан, г. Караганда

Resident-Neurologist of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry and Rehabilitation Chair, NJSC «Karaganda Medical University», Kazakhstan, Karaganda

Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор), регистрационный номер ЭЛ №ФС77–64808 от 02.02.2016
Учредитель журнала - ООО «МЦНО»
Главный редактор - Конорев Марат Русланович.
Top