STUDY OF THE PROPERTIES OF POLYMER FILMS BASED ON SODIUM CARBOXYMETHYLCELLULOSE AND JUSTIFICATION OF OPTIMAL CONCENTRATIONS OF POLYMER AND PLASTICIZER USING MATHEMATICAL DESIGN OF EXPERIMENT

УДК 615.262.2

Аннотация

В работе представлены результаты исследования и разработки полимерных лекарственных плёнок на основе натрийкарбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ), содержащих жидкий экстракт алоэ и метилурацил, предназначенных для применения в дерматологической практике в качестве местного лекарственного средства. Проведено сравнительное изучение различных плёнкообразующих полимеров, включая Na-КМЦ, метилцеллюлозу, поливиниловый спирт, желатин и агар-агар, с детальной оценкой их физико-химических, структурно-механических и технологических характеристик. Установлено, что плёнки на основе Na-КМЦ обладают наиболее оптимальными свойствами, среди которых высокая эластичность, однородность структуры, стабильность, удовлетворительное значение pH, хорошая способность отделяться от подложки и приемлемое время растворения. Для научного обоснования рационального состава плёночной массы использованы методы математического планирования эксперимента с применением матрицы латинского квадрата 3×3. В качестве факторов исследования выбраны концентрация Na-КМЦ и концентрация пластификатора глицерина. Оптимизация состава проводилась с использованием обобщённой функции желательности с учётом показателей растворения, pH и способности плёнок отделяться от подложки. Разработанный состав обеспечивает получение стабильных, эластичных и технологичных полимерных плёнок с оптимальными физико-химическими характеристиками, что подтверждает перспективность их применения при создании эффективных лекарственных форм местного действия для использования в дерматологической практике.

Abstract

The paper presents the results of the research and development of polymeric medicinal films based on sodium carboxymethyl cellulose (Na-CMC) containing liquid aloe extract and methyluracil, intended for use in dermatological practice as a topical medicinal product. A comparative study of various film-forming polymers, including Na-CMC, methylcellulose, polyvinyl alcohol, gelatin, and agar-agar, was carried out with a detailed evaluation of their physicochemical, structural-mechanical, and technological characteristics. It was established that films based on Na-CMC demonstrated the most optimal properties, including high elasticity, structural homogeneity, stability, satisfactory pH values, good ability to separate from the substrate, and acceptable dissolution time. To scientifically substantiate the rational composition of the film-forming mass, methods of mathematical experimental design using a 3×3 Latin square matrix were applied. The concentrations of Na-CMC and glycerin plasticizer were selected as the main experimental factors. Optimization of the composition was performed using a generalized desirability function, taking into account dissolution rate, pH value, and the ability of the films to separate from the substrate. The developed formulation ensures the production of stable, elastic, and technologically suitable polymeric films with optimal physicochemical characteristics, confirming their promising potential for the development of effective topical dosage forms for dermatological applications.

Ключевые слова: полимерные плёнки, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, глицерин, метилурацил, экстракт алоэ, математическое планирование эксперимента, латинский квадрат, лекарственные формы, дерматологические плёнки

Keywords: polymer films, sodium carboxymethylcellulose, glycerol, methyluracil, aloe extract, design of experiments, Latin square, dosage forms, dermatological films

Введение

 В настоящее время основной спектр фармацевтических исследований направлен на поиск новых лекарственных средств и совершенствование уже существующих лекарственных форм и создание систем доставки лекарственных средств. Одной из перспективных лекарственных форм являются лекарственные пленки, которые имеют ряд преимуществ по сравнению с традиционными лекарственными формами.

Полимерные лекарственные пленки (ПЛП) представляют собой аппликационные лекарственные формы, предназначенные для прикрепления на кожу или на слизистую оболочку. Это твердая дозированная лекарственная форма, представляющая собой полимерную эластичную пластинку различной формы с ровными краями и плоской поверхностью разного размера и разной толщины, содержащие одно или несколько действующих веществ и вспомогательные, в том числе пленкообразующие вещества [1 - 4].

Экспериментальная часть. В связи с выше изложенными, целью данной работы является исследование и установление соответствующей концентрации выбранного полимера и пластификатора в полимерной массе с использованием методов математического планирования для повышения эффективности экспериментов, содержащих в качестве активного компонента жидкий экстракт aлоэ и метилурацил.

Натрий–карбоксиметилцеллюлоза очищенная. [European Pharmacopoeia 3^rd Edition -1997. Р.1146.]. Представляет собой натриевую соль цюллюлозгликолевой кислоты. Сероватый гигроскопический порошок без запаха и вкуса. В холодной и горячей воде набухает с образованием гелей. По вязкости 2% растворы различаются на низковязкие (25-300 спз), средневязкие (300-800) и высоковязкие (выше 800 спз). Широко используется в технологии полимерных лекарственных плёнок [5 - 9].

Рисунок 1. Химическая структура (а) и порошок натрийкарбоксиметилцеллюлозы (б)

Метилцеллюлоза водорастворимая, отвечающая требованиям [European Pharmacopoeia 3^rd Edition – 1997:0345. -P.1177-1178.]. МЦ представляет собой метиловый эфир целлюлозы, содержащий 26-33 % метоксильных групп. Эмпирическая формула [С6Н7О2(ОН)3-x(ОСН3)x], где х=1,54-2,02. Волокнистый материал белого цвета с сероватым оттенком. Вязкость 1% раствора при 20°С в сантипуазах (спз) по меркам: МЦ - 3 –не менее 4; МЦ-8-4-12; МЦ-35-20-50; МЦ – 65- 51-80; МЦ-100 – более 80, стабильны при рН 2-12 и 20°С. При 55-56°С растворы желатинизируются; ниже этой температуры гель разрушается.

Рисунок 2. Химическая структура (а) и порошок метилцеллюлозы (б)

Поливиниловый спирт (ПВС).  [European Pharmacopoeia 8th Edition-07/2013:1961] твердый бесцветный полимер  искусственный, водорастворимый, термопластичный полимер. Поливиниловый спирт является превосходным эмульгирующим, адгезионным и пленкообразующим полимером. Он обладает высокой прочностью на разрыв и гибкостью. Эти свойства зависят от влажности воздуха, так как полимер адсорбирует влагу. Вода действует на полимер как пластификатор. При большой влажности у ПВС уменьшается прочность на разрыв, но увеличивается эластичность [10]. Используется в технологии полимерных плёнок [11].

Рисунок 3. Химическая структура (а) и порошок поливинилового спирта (б)

Желатин (ГФ Р Уз, 1-издание, том I, часть 1 [12/2021:0330]. Желатин - смесь белковых веществ, получаемая путем осторожного гидролиза коллагена и оссеина, находящихся в составе кожи, сухожилий, костей. Желатин относится к числу фибриллярных или волокнистых белков, имеющих макромолекулы в виде вытянутых нитей. В фармацевтической практике приготовление желатиновых растворов часто встречается при получении глицерин-желатиновых пленок, мазей, суппозиториев, а также инъецированных кровоостанавливающих препаратов.

Рисунок 4. Химическая структура (а) и порошок желатина (б).

Глицерин (ФСП 42 Уз-29399767-2020) (1,2,3-тригидроксипропан, 1,2,3-пропантриол, лат. варианты названий: Propantriol, Glycerol, Glycerin) - органическое соединение, представитель предельных трехатомных спиртов. Химическая формула глицерина - C₃H₅(OH)₃. Молярная масса – 92,10. Простейший представитель трёхатомных спиртов. Представляет собой вязкую прозрачную жидкость. Глицерин - вязкая жидкость без цвета и запаха, сладкая на вкус. Из-за своего сладкого привкуса вещество и получило своё название (лат. glycos [гликос] - сладкий). Смешивается с водой в любых соотношениях. Не ядовит. Температура плавления глицерина – 8°С, температура кипения – 245°С. Плотность – 1.26 г/см³. Применяется как растворитель, пластификатор, смягчитель в технологии лекарственных форм.

В ходе выполнения магистерской диссертации были применены методы исследования, описанные в Государственная Фармакопея РФ. – 14 изд.,М.: 2018., ОФС.1.4.1.0035.18.–Плёнки, 3262с., а также Государственной Фармакопее РУз, 1 изд., том 1, часть 1, 2021-1214с.

Кроме этого, для исследования характеристик разработанных нами дерматологических плёнок были использованы методики, описанные в литературных источниках [5, 6, 12-14].

Результаты и их обсуждения

 Согласно литературным данным основными показателями свойств полимерных плёнок являются: внешний вид, показатель рН, время растворения образца и способность отставать от подложи получаемой полимерной пленки. Результаты изучения физико-химических показателей фитоплёнок, полученных на основе различных полимеров приведены в табл. 1.

Полученные результаты свидетельствуют, о том, что на свойства полимерных плёнок оказывают влияние природа использованного плёнкообразователя. В первую очередь различия отмечены во внешнем виде, способности отставать от подложки, времени растворения. При этом положительные результаты по этим показателям отмечены только у плёнок, полученных с применением полимера Na-КМЦ, который выбран как оптимальный для дальнейшего изучения.

Таблица 1. Результаты изучения свойств экспериментальных полимерных пленок, содержащих метилурацил и экстракт Алоэ

При получении пленки большое значение имеет величина потери в массе при высушивании, которое отражается на внешнем виде пленки. Результаты изучения свойств с различной потерей в массе при высушивании показали, что пленки, в которых потеря в массе при высушивании составила более 96% была хрупкой, плохо отходила от подложки. Пленка с потерей влаги менее 95% была липкой, трудно отходила от поверхности подложки. После снятия липла к рукам. Пленка, отвечающая требованиям, была получена при потере влаги около 95 %. Она была эластичной, хорошо отставала от поверхности подложки. Пленка с таким количеством потери влаги в дальнейшем была выбрана как оптимальная.

Важным этапом в разработке технологии полимерных пленок является установление соответствующей концентрации выбранного полимера и пластификатора в полимерной массе. Данный этап исследования проводился с использованием методов математического планирования для повышения эффективности экспериментов. В данном эксперименте использовалась матрица латинский квадрат 3х3, представленная в монографии Т.А. Грошовой и др. [15]. В качестве исследуемых факторов рассматривались концентрация Na-КМЦ в полимерной массе – А и концентрация пластификатора глицерина – В. Уровни вышеуказанных факторов представлены в таблице 2.

Полимерные массы готовили по 9 составам в соответствии с матрицей латинского квадрата 3х3.

Порядок экспериментов и уровни изучаемых в них факторов представлены в таблице 3. Для получения полимерных масс заданных составов использовался известный и широко используемый в литературе метод полива.

Таблица 2. Исследуемые факторы

Таблица 3. Матрица планирования эксперимента по латинскому квадрату 3 х 3 и результаты изучения свойств фитоплёнок с экстрактом Алоэ жидкого и метилурацилом

Для получения плёночной массы к полимеру добавляют половинное количество воды и оставляют на 30-40 минут для набухания. Затем добавляют Алоэ экстракт, метилурацил, оставшееся количество воды и пластификатор глицерин. Смесь гомогенизируют в течение 30 минут путем перемешивания с помощью магнитной мешалки MS-H280-ProMagneticStirrer. После процесса гомогенизации готовую полимерную массу разливают в стеклянные формы и высушивают до умеренной влажности при температуре 30-35°С.

Показатели качества сформированных фотоплёнок оценивались по следующим параметрам:

- способность отставать от подложки (Y₁);

- время растворения (Y₂);

- величина pH - (Y₃).

Данные показатели фитоплёнок определялись по методикам, представленным в НД и в литературе [16-19].

Способность фитопленок отставать от подложки оценивалась по 3-балльной шкале:

- 1 балл – фитопленки, которые не отошли от подложки или отошли с трудом;

- 2 балла - фитопленки, отошедшие от подложки;

- 3 балла – фитопленки, которые легко отошли от подложки.

Результаты определения вышеуказанных показателей фитопленок представлены в таблице 3. Выбор наиболее оптимальной концентрации изучаемых вспомогательных веществ проводили с использованием обобщенного параметра оптимизации – функции желательности.

На рисунке 5 приведена функция желательности и построенная нами шкала желательности для изученных параметров оптимизации. С помощью данной функции желательности и построенных шкал изученные показатели (Y₁), (Y₂), (Y₃) были переведены в частные значения функции желательности: d₁; d₂; d₃, соответственно.

По результатам преобразования изученных показателей в частные значения функции желательности была рассчитана обобщенная функция желательности по следующей формуле:

Результаты перевода Y₁, Y₂, Y₃ в обобщенную функцию желательности (D) представлены в таблице 4.

Рисунок 5. Функция желательности и шкала желательности для изученных параметров оптимизации

Таблица 4. Значения обобщенной функции желательности для параметров оптимизации

Данные статистического анализа полученных результатов позволили установить, что по трем параметрам оптимизации ряд предпочтительности

-  по фактору А имел вид: а₂ >a₁ >a₃,

-  по фактору В:  в₃>в₂>в₁

 В связи с этим, за оптимальное было принято содержание в плёночной массе: полимера Na-КМЦ-   2%; глицерина – 3%.

Таким образом, в результате проведенных исследований был разработан оптимальный состав плёночной массы для формирования фитоплёнок, содержащих алоэ экстракт и метилурацил приведенный в таблице 5:

Таблица 5. Оптимальный состав плёночной массы для формирования фитоплёнок, содержащих алоэ экстракт и метилурацил

Выводы: 1. Подбор концентрации активных компонентов пленки - Алоэ экстракт жидкий и метилурацил, был основан на данных, приведенных в литературных источниках Шиковой и Ходжаевой. Концентрация в плёночной массе для жидкого экстракта Алоэ и метилурацила составляют 10% и 0,08%, соответственно. При выборе оптимального полимера для фитопленок, содержащих экстракта жидкого Алоэ и метилурацила, были использованы следующие полимеры: Na-КМЦ, МЦ желатин ПВС и агар-агар. По результатам экспериментов, в качестве оптимального полимера с учетом необходимых параметров (время плавления, однородность, pH) был выбран Na-KMЦ. Опираясь результаты проведенных исследований были определены оптимальные концентрации Na-KMЦ и глицерина в полимерной массе: Na-KMЦ-2%, глицерин-3%.

 2. Оптимальная концентрация полимера и пластификатора в полимерной пленке подобрана с помощью математического моделирования. Исследованы концентрации 1,5%, 2% и 3% Na-KMЦ и концентрации 1%, 2% и 3% глицерина. Эксперименты проводились с использованием матрицы планирования эксперимента по латинскому квадрату 3 х 3.

Список литературы:

1. Голованенко А.Л., Смирнова М.М., Алексеева И.В., Блинова О.А. Основные подходы к стандартизации пленок лекарственных// Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 2.- С 56-57. 
2. Ерофеева, Л.Н. Лекарственные пленки. История и современность. / Л.Н. Ерофеева // Университетская наука: взгляд в будущее: материалы Междунар. науч. конф., посвящ. 83-летию Курского государственного медицинского университета (2 февраля 2018 года) / Под ред. ректора КГМУ, Заслуженного врача РФ, профессора, д.м.н. В.А. Лазаренко. В 2-х томах. – Том II. – Курск: ФГБОУ ВОКГМУ Минздрава России. – 2018. – С. 52–27.
3. Кищенко В.М., Верниковский В.В., Привалов И.М., Шевченко А.М. Пленки в российской медицине и косметологии: история развития, классификация, технология // Фармация и фармакология. – 2020. –№ 2., - C. 140-144.
4. Саримсаков А.А., Ли Ю.Б., Рашидова С.Ш. Биоразлагаемые полимерные плёнки-матрица для биологически активных соединений. Т.: «Фан ва технология», 2015- 148 с.
5. Лосенкова С.О., Крикова А.В. Лекарственные плёнки // Учебно-методическое пособие. Смоленск, – 2007. – 36 с.
6. Туреева Г.М., Юнусходжаева Н.А., Зоирова М.А. Технология лекарственных фитопленок на основе настойки горца птичьего. Сообщение 1. Обоснование оптимального состава. «Eurasian Jour-nal of Medical and Natural Sciences”.- 2023.- Vol.3, Issue 4.- p.- 21–29.
7. Туреева Г.М., Кодирова Х.Ш. Разработка рациональной технологии и исследование фитоплёнок на основе хлорофиллипта // Фармацевтический журн.-2023. -№6. - С. 23–28.
8. Кулиш Е.И., Шуршина А.С., Колесов С.В. Транспортные характеристики полимерных систем на основе хитозана и лекарственных веществ. Вестник Башкирского университета. - 2014. -Т.19. - №1.-С 34-39.
9. 2-90. Zilfikarov I.N., Olennikov D.N., Ibragimov T.A., Chelombitko V.A., Vandyshev V.V. Modern aspects pf pharmacagnostic and biochemical study of ssucculent raw materials of aloe arborescens and fragant callisia // Shchelkovo: Ontoprint. 2002; 122 (5): 74–80.
10. 2-20. Ерофеева Л.Н., Шорманов В.К., Сипливая Л.Е., Дудка В.Т., Печенин О.Д., Чигарёва Е.Н. Разработка технологии и исследование полимерных лекарственных пленок с доксорубицином // Хим. фарм. журн. - 2006. - №12. - С.30-34.
11. Бадыкова, Л.А. Полимерные глазные пленки на основе поливинилового спирта и дигидрокверцетина с моксифлоксацином/ Л.А. Бадыкова, Р. Х. Мударисова // Вестник Башкирского университета. –2019. Т. 24. №2 – С. 334–335.
12. Жезняковская Л.Ф, Долинина Д.Г, Оконенко Л.Б. Стоматологические пленки на основе растительных экстрактов // Фармация. – Москва.  –  2012. – №7. –  С. 35-37.
13. Камаева, С.С. Разработка состава лекарственных пленок с хлоргексидинабиглюконатом / С.С. Камаева, Л.А. Поцелуева, Р.С. Сафиуллин, Е.В. Егорова // Фармация. – 2007. – № 2. – С. 20–22.
14. Грошовый Т.А., Маркова Е.В., Головкин В.А. Математическое планирование эксперимента в фармацевтической технологии. Планы дисперсионного анализа. Киев: Высш.шк.,1992, 187 с. 
15. Государственная Фармакопея РФ. –14 изд. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 12.12.2019).
16. Бекетова А.В. Совершенствование методов стандартизации лекарственных средств на основе алоэ древовидного/ А.В. Бекетова, О.В. Евдокимова, М.Н. Лякина// Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. – 2022. Т. 12, № 2. – С. 161–172.
17. Голованенко А.Л., Третьякова Е.В., Алексеева И.В., Березина Е.С. Разработка технологии пленок лекарственных реминерализующего действия. // Здоровье и образование.  –2017 –Т. 19. –№6. –С. 138-140.  
18. Ерофеева Л.Н., Афонина Н.Д., Пискунов С.З. Разработка состава и исследование диагностических пленок с метиленовым синим // Фармация– М, – 1997. –  №1 –  С. 17-20.
19. Майорова, А.В. Современный ассортимент, свойства и перспек-тивы совершенствования перевязочных средств для лечения ран //Фармация и фармакология. – 2018. – Т. 6. – № 1. – С. 4–16.   

References:

1. Golovanenko A.L., Smirnova M.M., Alekseeva I.V., Blinova O.A. [Main approaches to the Standardization of Medicinal Films]. Modern Problems of Science and Education. – 2012. – No. 2. – P. 56–57. (In Russ.). 
2. Erofeeva, L.N. [Medicinal Films: History and Modernity]. University Science: A Look into the Future: Proceedings of the International Scientific Conference Dedicated to the 83rd Anniversary of Kursk State Medical University (February 2, 2018) ] Edited by the Rector of KSMU, Honored Doctor of the Russian Federation, Professor, Doctor of Medical Sciences V.A. Lazarenko. In 2 volumes. – Vol. II. – Kursk: FSBEI HE KSMU of the Ministry of Health of Russia. – 2018. – P. 52–57. (In Russ.). 
3. Kishchenko V.M., Vernikovskiy V.V., Privalov I.M., Shevchenko A.M. [Films in Russian Medicine and Cosmetology: History of Development, Classification, and Technology]. Pharmacy and Pharmacology .– 2020. – No. 2. – P. 140–144. (In Russ.). 
4. Sarimsakov A.A., Li Yu.B., Rashidova S.Sh. [Biodegradable Polymer Film Matrices for Biologically Active Compounds]. – Tashkent: “Fan va Texnologiya”, 2015. – 148 p. (In Russ.). 
5. Losenkova S.O., Krikova A.V. [Medicinal Films]. Educational and Methodological Manual. – Smolensk, 2007. – 36 p. (In Russ.). 
6. Tureeva G.M., Yunuskhodzhayeva N.A., Zoirova M.A. [Technology of Medicinal Phytofilms Based on Polygonum Aviculare Tincture. Communication 1. Justification of the Optimal Composition]. Eurasian Journal of Medical and Natural Sciences]. – 2023. – Vol. 3, Issue 4. – P. 21–29. (In Russ.). 
7. Tureeva G.M., Kodirova Kh.Sh. [Development of Rational Technology and Study of Phytofilms Based on Chlorophyllipt]. Pharmaceutical Journal. – 2023. – No. 6. – P. 23–28. (In Russ.). 
8. Kulish E.I., Shurshina A.S., Kolesov S.V. [Transport Characteristics of Polymer Systems Based on Chitosan and Medicinal Substances]. Bulletin of Bashkir University. – 2014. – Vol. 19, No. 1. – P. 34–39. (In Russ.). 
9. Zilfikarov I.N., Olennikov D.N., Ibragimov T.A., Chelombitko V.A., Vandyshev V.V. [Modern aspects pf pharmacagnostic and biochemical study of ssucculent raw materials of aloe arborescens and fragant callisia]. Shchelkovo: Ontoprint. 2002; 122 (5): p.74–80. (In Russ.). 
10. Erofeeva L.N., Shormanov V.K., Siplivaya L.E., Dudka V.T., Pechenin O.D., Chigareva E.N. [Development of Technology and Study of Polymeric Medicinal Films with Doxorubicin]. Chemical-Pharmaceutical Journal. – 2006. – No. 12. – P. 30–34. (In Russ.). 
11. Badykova L.A., Mudarisova R.Kh. [Polymeric Ophthalmic Films Based on Polyvinyl Alcohol and Dihydroquercetin with Moxifloxacin Bulletin of Bashkir University]. – 2019. – Vol. 24, No. 2. – P. 334–335. (In Russ.). 
12. Zheznjakovskaya L.F., Dolinina D.G., Okonenko L.B. [Dental Films Based on Plant Extracts].  Pharmacy. – Moscow, 2012. – No. 7. – P. 35–37. (In Russ.). 
13. Kamaeva S.S., Potselueva L.A., Safiullin R.S., Egorova E.V. [Development of the Composition of Medicinal Films with Chlorhexidine Bigluconate]. Pharmacy. – 2007. – No. 2. – P. 20–22. (In Russ.). 
14. Groshovyi T.A., Markova E.V., Golovkin V.A. [Mathematical Design of Experiments in Pharmaceutical Technology. Plans of Variance Analysis]. – Kyiv: Vyshcha Shkola, 1992. – 187 p. (In Russ.). 
15. State Pharmacopoeia of the Russian Federation. – 14th ed. [Electronic resource]. – Available at: http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (accessed: 12.12.2019).
16. Beketova A.V., Evdokimova O.V., Lyakina M.N. Improvement of [Standardization Methods for Medicinal Products Based on Aloe Arborescens]. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Drug Evaluation. – 2022. – Vol. 12, No. 2. – P. 161–172. (In Russ.). 
17. Golovanenko A.L., Tretyakova E.V., Alekseeva I.V., Berezina E.S. [Development of the Technology of Medicinal Films with Remineralizing Effect].  Health and Education. – 2017. – Vol. 19. – No. 6. – P. 138–140. (In Russ.). 
18. Erofeeva L.N., Afonina N.D., Piskunov S.Z. [Development of the Composition and Study of Diagnostic Films with Methylene Blue]. Pharmacy. – Moscow, 1997. – No. 1. – P. 17–20. (In Russ.). 
19. Mayorova A.V. [Modern Range, Properties, and Prospects for Improving Wound Dressings for Wound Treatment]. Pharmacy and Pharmacology. – 2018. – Vol. 6. – No. 1. – P. 4–16. (In Russ.).