ASPECTS OF MODERN GERONTOPHARMACOLOGY: FROM SENOLYTICS TO MTOR INHIBITORS

УДК 615.2:616-053.9

Аннотация

Цель – обобщить современные представления о фармакологических стратегиях воздействия на клеточное старение (senolytics, senomorphics, inhibitors of mTOR, caloric restriction mimetics) и оценить их потенциальную роль в продлении здорового периода жизни. Методы. Проведён анализ полнотекстовых обзорных и оригинальных статей, опубликованных в рецензируемых журналах за 2020–2025 гг., с акцентом на клинические испытания II–III фазы и мета-анализы. Результаты. Ключевыми подходами признаны элиминация стареющих клеток (дазатиниб + кверцетин, навитоклакс) и подавление SASP (рапамицин, JAK-ингибиторы). Показано, что интермиттирующее введение рапамицина позволяет частично избежать метаболических побочных эффектов, связанных с угнетением mTORC2. Метформин и ресвератрол, рассматриваемые как миметики ограничения калорий, демонстрируют гетерогенные эффекты, причём метформин может ослаблять некоторые адаптационные ответы на физическую нагрузку. Гетерогенность стареющих клеток и отсутствие специфических биомаркеров остаются главными ограничениями для клинического внедрения. Вывод. Современная геронтофармакология переходит от концепции «одна молекула – одна мишень» к комбинированным и персонализированным режимам, однако окончательные доказательства эффективности и безопасности требуют завершения крупных рандомизированных исследований.

Abstract

Objective – to summarize current pharmacological strategies targeting cellular senescence, including senolytics, senomorphics, mTOR inhibitors and caloric restriction mimetics, and to evaluate their potential role in extending healthspan. Methods. Full-text review and original articles published in peer-reviewed journals between 2020 and 2025, with an emphasis on phase II–III clinical trials and meta-analyses, were analyzed. Results. The key approaches are elimination of senescent cells (dasatinib + quercetin, navitoclax) and SASP suppression (rapamycin, JAK inhibitors). Intermittent rapamycin administration partially avoids metabolic side effects associated with mTORC2 inhibition. Metformin and resveratrol, considered as caloric restriction mimetics, show heterogeneous effects, and metformin may attenuate some adaptive responses to exercise. Heterogeneity of senescent cells and the lack of specific biomarkers remain the main limitations for clinical implementation. Conclusion. Modern gerontopharmacology is moving from the “one molecule – one target” concept to combination and personalized regimens, but definitive evidence of efficacy and safety requires completion of large randomized trials.

Ключевые слова: старение, геропротекторы, сенолитики, рапамицин, метформин, SASP, ограничение калорий.

Keywords: aging, geroprotectors, senolytics, rapamycin, metformin, SASP, caloric restriction.

Введение

Старение населения – не только демографический, но и клинический феномен, поскольку возраст остаётся основным фактором риска большинства хронических неинфекционных заболеваний: сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета 2 типа, нейродегенеративных расстройств и злокачественных новообразований [1]. Долгое время старение рассматривалось как неуправляемый процесс, однако накопление данных о фундаментальных механизмах – теломерном укорочении, митохондриальной дисфункции, эпигенетических изменениях и, прежде всего, клеточном старении – позволило сформулировать концепцию «геропротекторов»: соединений, замедляющих биологическое старение и увеличивающих продолжительность здоровой жизни.

Клеточное старение представляет собой состояние необратимой остановки клеточного цикла, индуцируемое различными стрессорами: повреждением ДНК, онкогенной активацией, окислительным стрессом или укорочением теломер [2]. Парадокс заключается в том, что, с одной стороны, сенесценция выполняет защитную роль, предотвращая пролиферацию повреждённых клеток, а с другой – хроническое накопление стареющих клеток в тканях приводит к развитию воспалительного микроокружения, известного как SASP (senescence-associated secretory phenotype). Именно SASP, включающий провоспалительные цитокины (IL-6, IL-1β), хемокины и матриксные металлопротеиназы, рассматривается сегодня как ключевой драйвер «инфламэйджинга» и возраст-ассоциированной дисфункции [3].

За последние пять лет произошёл заметный сдвиг: от фундаментальных исследований – к первым клиническим испытаниям.

Цель настоящей работы – проанализировать современные фармакологические стратегии воздействия на клеточное старение, обсудить их сильные и слабые стороны, а также оценить перспективы интеграции в реальную клиническую практику.

Материалы и методы

Поиск литературы проведён в базе данных PubMed за период 2020–2025 гг. с использованием ключевых слов: senolytics, rapamycin, metformin, caloric restriction mimetics, SASP, aging, healthspan. Дополнительно анализировались полнотекстовые обзоры и оригинальные исследования, включённые в предыдущие мета-анализы и систематические обзоры. Отбирались работы, содержащие данные клинических испытаний II–III фазы, а также экспериментальные исследования на моделях старения.

Результаты и обсуждение

Первое поколение сенолитиков появилось в результате гипотезы о том, что стареющие клетки, несмотря на проапоптотический SASP, остаются жизнеспособными благодаря активации антиапоптотических сигнатурных путей (SCAPs) [4]. Комбинация дазатиниба (ингибитор тирозинкиназ Src) и кверцетина (флавоноид, ингибитор PI3K/Akt) стала наиболее изученной. В доклинических моделях на мышах старшего возраста интермиттирующее введение D+Q снижало количество SA-β-Gal-позитивных клеток в сердце и почках, уменьшало фиброз и улучшало показатели физической работоспособности [5]. Важно, что эффект достигался при кратковременных курсах (например, 3 дня подряд каждые 2–4 недели), что снижало риск системной токсичности.

В клиническом исследовании PRECISION (2022 г.) двойной антагонист эндотелиновых рецепторов аппроциентан, хотя и не является классическим сенолитиком, показал принципиальную возможность воздействия на патофизиологические звенья резистентной гипертензии через эндотелиновую систему [6]. Однако для кардиогеронтологии более значимы работы, демонстрирующие, что D+Q уменьшает жёсткость сосудистой стенки у старых мышей и снижает экспрессию p16 в аорте [5].

Другой перспективный сенолитик – навитоклакс (ABT-263), ингибитор BCL-2/BCL-xL. В экспериментах на гематопоэтических стволовых клетках он вызывал омоложение кроветворения, но его клиническое применение ограничено тромбоцитопенией из-за ингибирования BCL-xL в мегакариоцитах [4]. Физетин – флавоноид из клубники и яблок – также проявляет сенолитическую активность, однако его системная биодоступность остаётся низкой.

В отличие от сенолитиков, сеноморфики не удаляют стареющие клетки, а подавляют синтез провоспалительных факторов, изменяя SASP с «вредного» на «нейтральный» или даже регенераторный профиль [3]. Классический пример – рапамицин (сиролимус), ингибитор mTORC1. В долгоживущих моделях мышей рапамицин увеличивал продолжительность жизни даже при начале лечения в среднем возрасте [7]. Однако длительное ежедневное введение в дозах ≥2 мг/кг/день у грызунов вызывало гипергликемию и инсулинорезистентность за счёт «офф-таргетного» ингибирования mTORC2. Решением может служить интермиттирующий режим – например, один раз в 5 дней. Уже завершённые пилотные исследования на пожилых людях (1 мг/день в течение 8 недель) показали тенденцию к повышению HbA1c и триглицеридов, что требует осторожности [8]. В то же время 6-недельное применение эверолимуса (0,5 мг/сут) улучшало иммунный ответ на вакцинацию против гриппа [9].

Мета-анализ 354 рандомизированных исследований показал, что снижение калорийности рациона на 20–40% увеличивает продолжительность жизни дрожжей, нематод, мух и грызунов [10]. Однако у человека соблюдение такого режима сопряжено с низкой приверженностью. Поэтому активно исследуются соединения, имитирующие эффекты ограничения калорий (caloric restriction mimetics, CRM). К ним относятся метформин и ресвератрол. Метформин активирует AMPK и ингибирует mTORC1 через митохондриальный комплекс I. В исследовании TAME (Targeting Aging with Metformin), которое пока не завершено, предполагается оценить влияние метформина на отставленное развитие возраст-ассоциированных заболеваний [11]. Однако есть и тревожные данные: у пожилых людей метформин может ослаблять митохондриальные адаптации к аэробным тренировкам, снижая прирост VO₂max [12]. Этот парадокс напоминает ситуацию с рапамицином – препарат, улучшающий метаболические показатели в покое, способен нивелировать пользу физической активности.

Ресвератрол, активатор SIRT1, в исследованиях на мышах с высококалорийной диетой улучшал выживаемость, но у здоровых пожилых людей не воспроизводил метаболических эффектов CR [13]. Причина может крыться в плохой биодоступности: концентрации ресвератрола в плазме после перорального приёма не достигают уровней, необходимых для активации SIRT1 in vivo.

Взаимодействие с физической нагрузкой долгое время оставалось за рамками клинических испытаний геропротекторов. Между тем, накоплены убедительные данные, что ежедневный приём метформина или рапамицина может блокировать некоторые адаптационные эффекты упражнений. В исследовании MASTERS (2019) метформин у пожилых мужчин снижал гипертрофию мышц в ответ на 14-недельные силовые тренировки [14]. Аналогично, разовая доза рапамицина (12–16 мг) у молодых здоровых мужчин подавляла синтез мышечного белка после физической нагрузки [15]. Это поднимает важный практический вопрос: следует ли временно отменять геропротектор перед тренировкой? Пока нет однозначного ответа, но интермиттирующие схемы (приём через день или 2–3 раза в неделю) потенциально могут развести эффекты.

К сожалению, имеются также ряд проблем и ограничений. Во-первых, гетерогенность стареющих клеток. Клетки разных тканей (фибробласты, эндотелиоциты, адипоциты) экспрессируют различные наборы SCAPs, поэтому универсальный сенолитик вряд ли возможен. Во-вторых, отсутствие валидированных биомаркеров сенесценции у человека. В настоящее время используются суррогатные маркеры (p16, p21, SA-β-Gal), но они не специфичны для всех типов SnCs. В-третьих, отдалённая безопасность: длительное угнетение mTORC1 ассоциировано с риском инфекций (из-за иммуносупрессии) и стоматитов [9]. Наконец, этические и регуляторные барьеры: старение до сих пор не признано МКБ как отдельное заболевание, что затрудняет регистрацию геропротекторов.

Будущее, вероятно, за комбинированной терапией – например, краткий курс сенолитика с последующим длительным приёмом сеноморфика. Активно разрабатываются антитело-конъюгаты против поверхностных маркеров стареющих клеток (например, B2M) и наночастицы с направленной доставкой. Кроме того, технологии пространственной транскриптомики и искусственного интеллекта уже сейчас позволяют идентифицировать новые мишени и предикторы ответа.

Заключение

 Современная геронтофармакология находится на этапе активного перехода от концепции к клинической проверке. Сенолитики (D+Q, навитоклакс) и ингибиторы mTORC1 (рапамицин, эверолимус) имеют наиболее убедительную доклиническую базу и уже проходят первые рандомизированные испытания у людей. В то же время гетерогенность стареющих клеток, отсутствие специфических биомаркеров и потенциальное антагонистическое взаимодействие с физической активностью требуют осторожности и персонализированного подхода. Ожидается, что в ближайшие 5–10 лет будут получены результаты крупных исследований (TAME, PEARL, EVERLAST), которые окончательно определят место геропротекторов в клинической практике. Пока же врачам и пациентам следует помнить: ни одна таблетка не заменит сбалансированной диеты и регулярной физической нагрузки – эти два столпа здорового старения остаются незыблемыми.

Список литературы:

1. López-Otín C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. Hallmarks of aging: an expanding universe. Cell. 2023;186(2):243-278. DOI: 10.1016/j.cell.2022.11.001
2. Saliev T., Singh P.B. Targeting Senescence: A Review of Senolytics and Senomorphics in Anti-Aging Interventions. Biomolecules. 2025;15(6):860. DOI: 10.3390/biom15060860
3. Chen P., Wang Y., Zhou B. Insights into targeting cellular senescence with senolytic therapy: The journey from preclinical trials to clinical practice. Mechanisms of Ageing and Development. 2024;218:111918. DOI: 10.1016/j.mad.2024.111918
4. Moskalev A., Guvatova Z., De Almeida Lopes I., et al. Targeting aging mechanisms: pharmacological perspectives. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2022;33(4):281-300. DOI: 10.1016/j.tem.2022.01.007
5. Nieto M., Konigsberg M., Silva-Palacios A. Quercetin and dasatinib, two powerful senolytics in age-related cardiovascular disease. Biogerontology. 2023;24(1):71-82. DOI: 10.1007/s10522-023-10068-5
6. Schlaich M.P., Bellet M., Weber M.A., et al. Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomised, parallel-group, phase 3 trial. The Lancet. 2022;400(10367):1927-1937. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)02034-7
7. Konopka A.R., Lamming D.W., et al. Blazing a trail for the clinical use of rapamycin as a geroprotecTOR. GeroScience. 2023;45(5):2769-2783. DOI: 10.1007/s11357-023-00935-x
8. Kraig E., Linehan L.A., Liang H., et al. A randomized control trial to establish the feasibility and safety of rapamycin treatment in an older human cohort: immunological, physical performance, and cognitive effects. Experimental Gerontology. 2018;105:53-69. DOI: 10.1016/j.exger.2017.12.026
9. Mannick J.B., Morris M., Hockey H.U.P., et al. TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Science Translational Medicine. 2018;10(449):eaaq1564. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaq1564
10. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ. 2003;326(7404):1427. DOI: 10.1136/bmj.326.7404.1427
11. Barzilai N., Crandall J.P., Kritchevsky S.B., Espeland M.A. Metformin as a tool to target aging. Cell Metabolism. 2016;23(6):1060-1065. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.05.011
12. Konopka A.R., Laurin J.L., Schoenberg H.M., et al. Metformin inhibits mitochondrial adaptations to aerobic exercise training in older adults. Aging Cell. 2019;18(1):e12880. DOI: 10.1111/acel.12880
13. Pallauf K., Chin D., Günther I., et al. Resveratrol, lunularin and dihydroresveratrol do not act as caloric restriction mimetics when administered intraperitoneally in mice. Scientific Reports. 2019;9(1):1-12. DOI: 10.1038/s41598-019-51323-x
14. Walton R.G., Dungan C.M., Long D.E., et al. Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial: The MASTERS trial. Aging Cell. 2019;18(6):e13039. DOI: 10.1111/acel.13039
15. Drummond M.J., Fry C.S., Glynn E.L., et al. Rapamycin administration in humans blocks the contraction-induced increase in skeletal muscle protein synthesis. The Journal of Physiology. 2009;587(Pt 7):1535-1546. DOI: 10.1113/jphysiol.2008.163816