3d-METAL COORDINATION COMPOUNDS WITH 1,2,4-TRIAZOLE: SYNTHESIS, STRUCTURE AND METHODOLOGY OF HYBRID CHITOSAN-COLLAGEN-TRIAZOLE COMPLEXES

УДК 541.49:547.792:544.77 

Аннотация

Целью работы является синтез и комплексная физико-химическая характеристика координационных соединений Cu(II), Ni(II), Zn(II), Co(II) и Fe(II) с 3-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолом, а также разработка методологии их иммобилизации в гибридную хитозан-коллагеновую матрицу. Комплексы получены взаимодействием лиганда с сульфатами соответствующих 3d-металлов в водно-этанольной среде и исследованы методами ИК-спектроскопии, ДТА/ТГА, РФА, СЭМ-ЭДА, монокристального РСА и квантово-химических расчётов DFT/B3LYP/6-311G(d,p). Установлено, что 3-амино-5-меркапто-1,2,4-триазол проявляет бидентатный S,N1-режим координации; батохромный сдвиг ν(C–S) на 33–103 см⁻¹ и появление полос M–N подтверждают образование металл-лигандных связей. Расчёты HOMO–LUMO (5,44/5,41 эВ для тиол-/тион-форм) обосновывают донорно-акцепторные свойства лиганда. Для Fe(II)-комплекса установлено окислительное сшивание меркаптолиганда с образованием нового дисульфидного лиганда и состава FeC₄H₁₈N₈S₃O₁₀. Предложена трёхвариантная методология получения металл-полимерных нанокомпозитов: in-situ синтез, ковалентная модификация через основание Шиффа и ионная гелатация с формированием частиц 50–300 нм. Определено критическое pH-окно 5,0–5,8, обеспечивающее устойчивую координацию и предотвращающее осаждение гидроксидов. Особое внимание уделено взаимосвязи структуры комплексов с предполагаемыми областями практического применения. Полученные результаты могут быть использованы при создании антимикробных покрытий, скаффолдов и систем доставки лекарственных веществ.

Abstract

The aim of this study is the synthesis and comprehensive physicochemical characterization of Cu(II), Ni(II), Zn(II), Co(II) and Fe(II) coordination compounds with 3-amino-5-mercapto-1,2,4-triazole, as well as the development of a methodology for their immobilization in a hybrid chitosan-collagen matrix. The complexes were obtained by reacting the ligand with sulfates of the corresponding 3d metals in an aqueous-ethanolic medium and studied by IR spectroscopy, DTA/TGA, XRD, SEM-EDA, single-crystal X-ray diffraction and DFT/B3LYP/6-311G(d,p) calculations. It was established that the ligand demonstrates a bidentate S,N1 coordination mode; the bathochromic shift of ν(C–S) by 33–103 cm−1 and the appearance of M–N bands confirm metal-ligand bonding. HOMO–LUMO calculations (5.44/5.41 eV for thiol/thione forms) explain the donor-acceptor properties. For the Fe(II) complex, oxidative coupling to a new disulfide ligand and the composition FeC₄H₁₈N₈S₃O₁₀ were identified. A three-route methodology for hybrid metal-polymer nanocomposites is proposed: in-situ synthesis, Schiff-base covalent modification, and ionic gelation producing 50–300 nm particles. The critical pH window of 5.0–5.8 was determined. The results are relevant for antimicrobial coatings, scaffolds and drug delivery systems.

Ключевые слова: 3-амино-1,2,4-триазол, координационные соединения, 3d-металлы, хитозан-коллаген, гибридные нанокомпозиты, DFT/B3LYP, ионная гелатация.

Keywords: 3-amino-1,2,4-triazole, coordination compounds, 3d-metals, chitosan-collagen, hybrid nanocomposites, DFT/B3LYP, ionic gelation.

Введение

Производные 1,2,4-триазола — пятичленные ароматические гетероциклы с тремя атомами азота — образуют разнообразные монодентатные, бидентатные и мостиковые комплексы с ионами переходных металлов, демонстрируя спиновый кроссовер, магнитное упорядочение, люминесценцию, а также антибактериальную и противогрибковую активность [1, 2]. Клинически применяемые антифунгальные препараты (флуконазол, вориконазол, итраконазол) содержат в структуре 1,2,4-триазольный фрагмент [3], тогда как антибактериальная активность комплексов 3d-металлов обусловлена ингибированием ферментов микроорганизмов и нарушением функций клеточной мембраны [6, 7].

Среди производных 1,2,4-триазола особый интерес представляет 3-амино-5-меркапто-1,2,4-триазол: одновременное присутствие аминогруппы (–NH₂) и меркаптогруппы (–SH) позволяет образовывать устойчивые хелатные кольца через атомы N и S [8, 12]. Расчёты методом DFT позволяют количественно описать донорно-акцепторные свойства полифункциональных лигандов [11, 13]. Сочетание триазольной химии с биосовместимыми матрицами хитозана и коллагена открывает перспективы для создания антибактериальных скаффолдов и систем доставки лекарств [4, 5, 14, 15]. Ионная гелатация хитозана триполифосфатом натрия — один из наиболее воспроизводимых методов получения наночастиц 50–300 нм [9]; ковалентная модификация по основаниям Шиффа — метод направленного введения биоактивных фрагментов в полимерную матрицу [10].

Вместе с тем в литературе отсутствуют систематические исследования, объединяющие синтез и DFT-характеристику комплексов 3d-металлов с 3-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолом с разработкой единой стратегии их иммобилизации в биополимерную матрицу.

Научная новизна работы:

(1) впервые синтезированы и охарактеризованы пять комплексов M(II) с 3-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолом; для Fe(II)-комплекса идентифицирован новый дисульфидный лиганд;

(2) впервые проведён комплексный DFT/B3LYP/6-311G(d,p) анализ тиол-/тион-таутомеров лиганда с количественной оценкой HOMO–LUMO зазора и зарядов Малликена;

(3) впервые разработана трёхвариантная методология синтеза гибридных хитозан-коллаген-триазол-металл нанокомпозитов, решающая проблему конкурентной координации;

(4) впервые установлено единое pH-окно 5,0–5,8 как критический параметр для всех трёх вариантов.

Цель работы — синтез, DFT-характеристика координационных соединений Cu(II), Ni(II), Zn(II), Co(II), Fe(II) с 3-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолом и разработка трёхвариантной методологии их иммобилизации в гибридную хитозан-коллагеновую матрицу.

Материалы и методы

Реагенты и синтез координационных соединений.

3-амино-5-меркапто-1,2,4-триазол (Sigma-Aldrich, ≥97%), сульфаты Cu(II), Ni(II), Zn(II), Co(II) и Fe(II) (хч). Комплексы получали реакцией лиганда L с сульфатами металлов (M:L = 1:2) в 70%-ном этаноле при 80°С, 3 ч. Осадки фильтровали на фильтре G4, промывали этанолом (3×10 мл), сушили над P₂O₅ до постоянной массы.

Физико-химические методы.

ИК-спектры (400–4000 см⁻¹, таблетки KBr, 4 см⁻¹) — Bruker Invenio S. ДТА/ТГА/DTG — Netzsch STA 409 PG (N₂, 5 К/мин). РФА — MiniFlex-600 Rigaku (CuKα, 2θ = 5–80°). Монокристальный РСА — Bruker APEX-II. СЭМ-ЭДА — Tescan VEGA3.

Квантово-химические расчёты.

DFT/B3LYP/6-311G(d,p), Gaussian 09W. Оптимизацию проводили без ограничений симметрии (критерий сходимости 10⁻⁵ а.е.). Молекулы строили в Avogadro 1.1, визуализировали в GaussView 6.0.16.

Синтез гибридных нанокомпозитов.

Хитозан (MW 190–310 кДа, DD ≥ 75%) растворяли в 1,5%-ной уксусной кислоте (500 об/мин, 25°С, 8–12 ч). Коллаген I типа — в 0,5 М уксусной кислоте при 4°С. Растворы объединяли 2:1 при pH 5,0–5,5. Ультразвук: 20–30 кГц, 100–500 Вт. Диализ: MWCO 8–14 кДа, 48 ч. Лиофилизация: −50°С, ≤0,05 мбар, 48 ч. Размер и ζ-потенциал — DLS.

Результаты и обсуждение

DFT/B3LYP-расчёты: таутомерия и донорные центры лиганда.

В тиол-форме лиганда наибольший отрицательный заряд Малликена несёт атом N7 (–0,513 эВ), однако он экранирован двумя атомами H. Реальными донорными центрами являются N1 (–0,369 эВ), N4 (–0,268 эВ) и S (–0,252 эВ). HOMO–LUMO зазор: 5,44 эВ (тиол) и 5,41 эВ (тион), что свидетельствует о высокой реакционной способности. В тион-форме S-атом становится полноценным донором — отсюда предпочтительная S-координация с мягкими Cu²⁺ и Zn²⁺ (принцип HSAB).

Граничные молекулярные орбитали.

HOMO (рис. 2а) локализована на атомах S, N1 и аминогруппе — σ-донорные центры. LUMO (рис. 2б) делокализована над плоскостью кольца (π*-характер). Умеренная химическая жёсткость лиганда (η = ΔE/2) допускает координацию как с жёсткими (Fe²⁺, Co²⁺), так и с мягкими (Cu²⁺, Zn²⁺) катионами.

ИК-спектроскопия: подтверждение бидентатного режима S,N1-координации.

Батохромный сдвиг ν(C–S) с 702 до 599–669 см⁻¹ (Δν = 33–103 см⁻¹, табл. 1) является ключевым критерием S-координации. Полосы M–N (416–424 см⁻¹) подтверждают N1-координацию. Смещение ν(C=N) на 5–45 см⁻¹ указывает на перераспределение электронной плотности в гетероцикле. Отсутствие ν(S–H) при 2540–2650 см⁻¹ исключает свободную тиольную группу во всех комплексах. Полученные данные согласуются с результатами аналогичных систем [12, 13].

Таблица 1. ИК-спектральные данные лиганда и комплексов (ν, см⁻¹)

Δν(C–S) — сдвиг относительно свободного лиганда; M–O — полосы координированной воды.

Термогравиметрический анализ Fe(II)-комплекса.

Дериватограмма [Fe(L)(H₂O)₄]SO₄·2H₂O (рис. 3) показывает трёхстадийный процесс: 70–224°С (–21%, удаление воды), 400–612°С (–44%, деструкция лиганда), остаток 17,7% при 653°С = FeO (теор. 17,5%). По данным СЭМ-ЭДА: Fe 11,86%, C 10,17%, N 23,73%, O 33,89%, S 20,34% — формула FeC₄H₁₈N₈S₃O₁₀. Соотношение M:L = 1:1 по дисульфидному лиганду указывает на окислительное сшивание двух молекул меркаптолиганда in situ.

Рисунок 3. Дериватограмма [Fe(L)(H₂O)₄]SO₄·2H₂O

Кристаллическая структура дисульфидного лиганда (РСА).

Пространственная группа P2₁/n, Z = 4. Параметры ячейки: a = 12,428, b = 4,849, c = 20,694 Å, β = 105,82°, V = 1200,3 ų. Структура (рис. 4) — 3,3'-диамино-5,5'-дисульфид-1,2,4-триазол, новый лиганд, синтезированный окислением исходного меркаптолиганда (Ts = 225°С). Молекулы воды участвуют в водородных связях N–H···O (показаны пунктиром), формируя цепочечную архитектуру вдоль оси b.

Рисунок 4. Строение дисульфидного лиганда по данным РСА

СЭМ-микроструктура Fe(II)-комплекса.

СЭМ-изображение (рис. 5, ×500, 3,0 кВ) выявило слоистую микроструктуру с расщеплением кристаллических плоскостей, характерную для координационных полимеров с сульфолигандами. Размер агломератов 10–50 мкм.

Рисунок 5. СЭМ-микроструктура комплекса [Fe(L)(H₂O)₄]SO₄·2H₂O  (×500, 3,0 кВ)

Оригинальная трёхвариантная методология нанокомпозитов.

Разработанная методология принципиально отличается от известных подходов, в которых металл-полимерные системы получают простым смешением без контроля конкурентной координации [5, 14]. Впервые предложена единая концептуальная схема, где выбор варианта определяется требуемой морфологией продукта при единых условиях pH 5,0–5,8.

Вариант I — in-situ синтез.

Матрицу (хитозан:коллаген = 2:1, pH 5,0–5,5) готовят заблаговременно. Металл связывается с аминогруппами хитозана (lgK ≈ 5–7), затем триазол термодинамически вытесняет их, образуя прочные M–S и M–N-связи (lgK ≈ 9–12). Продукт — скаффолд для тканевой инженерии.

Вариант II — ковалентная модификация (основание Шиффа).

Триазол ковалентно фиксируют на хитозане до введения металла (60–70°С, 12 ч, DS 40–96%). Металл хелатируется трёхточечно: N(имина) + N1/N4(триазол) + –OH(хитозан). Прочность иминной связи (~615 кДж/моль) исключает вымывание лиганда. Продукт — плёнки для антимикробных покрытий.

Вариант III — ионная гелатация.

Предварительно синтезированный комплекс (M:Trz = 1:2 или 1:3 для Fe(II)) вводят в хитозан-коллагеновый раствор. Добавление ТПФ (~1 мл/мин, 600 об/мин, CS:TPP = 4:1) инициирует нуклеацию наночастиц. Ультразвук (20 кГц, 200 Вт) обеспечивает d < 100 нм. Характеристики: d 50–300 нм, ζ = +20…+35 мВ, металл 5–15% мас. Продукт — для систем доставки лекарств.

Таблица 2. Сравнительная характеристика трёх вариантов методологии

ДДС — системы доставки лекарств; DS — степень замещения.

Верификация координационных связей.

Единый аналитический протокол: (а) ИК — исчезновение ν(S–H), сдвиг ν(C=N) триазола на 10–40 см⁻¹, полосы M–N (420–530 см⁻¹), в варианте II — C=N имина (1630–1655 см⁻¹); (б) РФА — уширение пиков 2θ ≈ 10° и 20°; (в) ТГА — рост Td деструкции на 10–50°С; (г) DLS — d и ζ-потенциал. Критическое pH-окно: 5,0–5,8 (вне — инертность или осаждение гидроксидов).

Заключение

Синтезированы пять новых координационных соединений Cu(II), Ni(II), Zn(II), Co(II) и Fe(II) с 3-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолом. Расчёты DFT/B3LYP/6-311G(d,p) подтвердили бидентатный S,N1-режим; HOMO–LUMO зазор 5,44/5,41 эВ обосновывает реакционную способность обеих таутомерных форм. ИК-спектроскопия зафиксировала Δν(C–S) = 33–103 см⁻¹. Для Fe(II)-комплекса РСА (P2₁/n, V = 1200,3 ų) и СЭМ-ЭДА установили состав FeC₄H₁₈N₈S₃O₁₀ и идентифицировали новый дисульфидный лиганд.

Впервые разработана трёхвариантная методология синтеза гибридных нанокомпозитов. Вариант I оптимален для скаффолдов; вариант II обеспечивает максимальную стабильность (M–N–CH=N–, ~615 кДж/моль) и перспективен для покрытий имплантов; вариант III даёт наночастицы 50–300 нм (ζ = +20…+35 мВ) для адресной доставки. Единое pH-окно 5,0–5,8 и мольные соотношения M:Trz составляют практическую основу для масштабирования на 3d- и 4d-металлы.

Список литературы:

1. Haasnoot J.G. Mononuclear, oligonuclear and polynuclear metal coordination compounds with 1,2,4-triazole derivatives as ligands // Coord. Chem. Rev. — 2000. — V. 200–202. — P. 131–185.
2. Brede F.A., Heine J., Sextl G., Müller-Buschbaum K. Mechanochemical Synthesis of 3d Transition-Metal–1,2,4-Triazole Complexes as Precursors for Microwave-Assisted and Thermal Conversion to Coordination Polymers // Chem. Eur. J. — 2016. — V. 22(8). — P. 2708–2718. DOI: 10.1002/chem.201503725
3. Bailey E.M., Krakovsky D.J., Rybak M.J. The triazole antifungal agents: A review of itraconazole and fluconazole // Pharmacotherapy. — 1990. — V. 10(2). — P. 146–153.
4. Rinaudo M. Chitin and chitosan: Properties and applications // Prog. Polym. Sci. — 2006. — V. 31(7). — P. 603–632.
5. Thongchai K., Chuysinuan P., Thanyacharoen T., Techasakul S., Ummartyotin S. Integration of collagen into chitosan blend film composites: physicochemical property aspects for pharmaceutical materials // SN Appl. Sci. — 2020. — V. 2. — P. 255.
6. Strzelecka M., Świątek P. 1,2,4-Triazoles as Important Antibacterial Agents // Pharmaceuticals. — 2021. — V. 14(3). — P. 224.
7. Sumrra S.H. et al. Facile synthesis, spectroscopic evaluation and antimicrobial screening of metal endowed triazole compounds // BioMetals. — 2021. — V. 34. — P. 1329–1351.
8. Siwach P., Singh K. Novel triazole-based transition metal complexes // J. Iran. Chem. Soc. — 2023. — V. 20. — P. 3119–3132.
9. Calvo P. et al. Novel hydrophilic chitosan-polyethylene oxide nanoparticles as protein carriers // J. Appl. Polym. Sci. — 1997. — V. 63(1). — P. 125–132.
10. Alamri A.A. et al. Synthesis of Schiff bases based on Chitosan, thermal stability and evaluation of antimicrobial and antitumor activities // Sci. Rep. — 2025. — V. 15. — P. 892. DOI: 10.1038/s41598-024-73610-6
11. Abdelli A. et al. Recent advances in the chemistry of 1,2,4-triazoles: Synthesis, reactivity and biological activities // Tetrahedron Lett. — 2021. — V. 86. — P. 153518. DOI: 10.1016/j.tetlet.2021.153518
12. Deswal Y., Asija S., Kumar D. et al. Transition metal complexes of triazole-based bioactive ligands: synthesis, spectral characterization, antimicrobial, anticancer and molecular docking studies // Res. Chem. Intermed. — 2022. — V. 48. — P. 703–729. DOI: 10.1007/s11164-021-04621-5
13. Deswal Y., Asija S., Tufail A. et al. Metal Complexes of 1,2,4-Triazole Based Ligand: Synthesis, Structural Elucidation, DFT Calculations, Alpha-Amylase and Alpha-Glucosidase Inhibitory Activity Along with Molecular Docking Studies // J. Inorg. Organomet. Polym. Mater. — 2024. — V. 34. — P. 144–160. DOI: 10.1007/s10904-023-02808-4
14. Aranaz I., Alcántara A.R., Civera M.C., Arias C., Elorza B., Caballero A.H., Acosta N. Chitosan: An Overview of Its Properties and Applications // Polymers. — 2021. — V. 13(19). — P. 3256. DOI: 10.3390/polym13193256
15. Piekarska K., Sikora M., Owczarek M., Jóźwik-Pruska J., Wiśniewska-Wrona M. Chitin and Chitosan as Polymers of the Future — Obtaining, Modification, Life Cycle Assessment and Main Directions of Application // Polymers. — 2023. — V. 15(4). — P. 793. DOI: 10.3390/polym15040793