Synthesis of amides heterocyclic acids

АННОТАЦИЯ

В данной работе изучены реакции конденсации не активированных карбоксильных групп гетероциклических кислот с гомовератриламином, которые можно проводить при повышенной температуре без использования растворителя и катализатора. Впервые были проведены реакции конденсации гомовератриламина с гетероциклическими кислотами и синтезированы соответствующие амиды. В результате синтезировано 4 новых амида на основе гетероциклических кислот. Химическая структура амидов определялась с помощью ИК и ПМР спектроскопии.

ABSTRACT

In this work study the condensation reactions of unactivated heterocyclic acids with homoveratrylamine can be performed in solvent-less high temperature in the absence of catalyst. For the first time, condensation reactions of homoveratrylamine with heterocyclic acids were carried out and the corresponding amides were synthesized. As a result, 4 new amides based on heterocyclic acids were synthesized. The chemical structure of amides was determined using IR and PMR spectroscopy.

Ключевые слова: гомовератриламин, имидазол, гетероциклический амид, конденсация, тонкослойная хроматография, ЯМР-спектроскопия.

Keywords: homoveratrylamine, imidazole, heterocyclic amid, condensation, think layer chromatography, NMR-spectroscopy.

Азот, кислород и серу содержащие гетероциклические кислоты и их производные входят в состав многих лекарственных средств.  Амиды являются одними из важнейших азот содержащих соединений в фармакохимии [20].

Действительно, 25% всех синтетических фармацевтических препаратов, используемых в мире, содержат хотя бы одну амидную связь. Амиды также важны в синтетической органической химии и являются частью многих биологически активных молекул. Амиды обладают широким спектром фармакологической активности, включая противовоспалительное [2], антибактериальное [9], антипаразитарное [18], противораковое [17], противовирусное и антигипогликемическое [13].

Карбоновые кислоты, сложные эфиры, альдегиды, спирты, нитрилы и оксиды могут быть использованы в качестве исходных материалов для синтеза амидов. Одним из эффективных методов синтеза амидов является конденсация карбоновых кислот с аминами. Хотя реакции с участием галогенангидридов протекают в гораздо более мягких условиях, сами галогениды очень чувствительны к влаге, и разрушение при длительном их хранении может вызвать неудобства при синтезе. Когда соединения бора используются в качестве катализаторов в синтезе амидов в присутствии карбоновой кислоты и аминов, реакции протекают в гораздо более мягких условиях, но это требует дополнительных реагентов и занимает много времени [12, 4, 14, 16, 8].

Прямое амидирование карбоновых кислот с аминами происходит при высоких температурах (>160ºC). В этом процессе взаимодействие кислоты и амина первоначально образует соль, а амиды получаются при последующем интенсивном нагревании солей [5, 10, 19]. В этом случае реакцию проводят в одну стадию без дополнительных реагентов.

Имидазоловые кольца часто встречаются в форме конденсированных продуктов (бензимидазол, имидазоизохинолин) и являются одними из важнейших строительных блоков живой природы.

Исследования показали, что амиды, содержащие фрагменты имидазола, обладают противовоспалительной [1], противогрибковой [3] и противоопухолевой активностью [11]. Присутствие ингибиторов гистамина и рекомендуемых агентов для лечения сахарного диабета среди соединений, содержащих имидазольное кольцо [15], стимулирует дальнейшие исследования этих соединений.

Цель исследования заключается в синтезе активных соединений путем объединения различных функциональных групп или фрагментов. Поэтому модификация имидазольных колец и синтез новых соединений на их основе является одной из актуальных задач химии гетероциклических соединений.

Обсуждения результатов.

В настоящее время существует несколько методов синтеза амидов. Способы, которые не требуют дополнительных реагентов или стадий, имеют особое преимущество. Хотя для синтеза амидов гетероциклической кислоты требуются особые методы в соответствии с гетероциклической структурой [6, 7], мы использовали одинаковые условия реакции при синтезе различных амидов из имидазол и бензоксотиазол содержащих кислот.

Реакции с одноосновными кислотами проводились по следующей схеме:

Строение синтезированных веществ изучили методами ИК- и ЯМР спектроскопии. В ИК-спектре амидов присутствовали интенсивные полосы поглощения амидных карбонилов от 1632 до 1655 см^-1, Аr-СН 2930-2938 см^-1 и NH-групп 3249-3432 см^-1. В ИК-спектре амида 3d наблюдалась также полоса С=S группы при 1773 см^-1. В ЯМР ¹H спектре сигналы ароматических протонов β–фенилэтиламина проявляются при 6,56- 6,73 м.д., а ароматическим области протоны гетероцикла наблюдались при 6,83- 7,5 м.д. Сигналы –СН₂-группы обнаружены при 2,59- 3,37 м.д., в виде квартета и триплета.  Протоны 3-(2-тиоксобензо[d]-оксазол-3 (2H)-пропановой кислоты в ароматическом кольце в следующих полях: 7,22 д, J = 7,3, 7,26 дт, J = 4,4, 7,7, 7,30 дд, J = 2,6, 4 и 7,35 d, J = 7,3 наблюдаются в форме дублета, дублета-дублета и дублета-триплета.

Экспериментальная часть.

ИК-спектр снимали на приборе FTIR system 2000 (Perkin-Elmer) в таблетке KBr. Спектры ЯМР регистрировали с использованием UNITY-400+Varian (400 МГц) (растворители CDCl₃ и ДМСО-d6, внутренний стандарт GMDS). Идентификацию веществ проводили методом тонкослойной хроматографии с использованием пластин LS 5/40 (Чехословакия). В качестве системы растворителя использовали смеси хлороформ-метанол в соотношениях 8:1 (система 1) и 12:1 (система 2). Пластины наблюдали в CAMAG UV-254/366.

Температуру плавления всех синтезированных веществ измеряли с помощью STUART SMP10.

В 5 мл метанола гомовератриламин и кислоты растворяли в мольном соотношении 1,1:1, соответственно.  Затем нагревали смесь при 178°С в течение 2-4 часов. После этого реакционную смесь растворяли в 50 мл хлороформа. Хлороформный раствор сначала промывали 10%-ном раствором  HCl, а затем - дистиллированной водой до нейтральной среды. После этого хлороформный раствор промыли 10%-ном раствором NaOH, и водой до нейтральной среды. Полученный хлороформный раствор сушили над Na₂SO₄ и упаривали. Остаток кристаллизовали из ацетона.

N-[2-(3,4-диметокси-фенил)-этил]-3-имидазол-1-ил-пропионамид(3a), C₁₆H₂₁N₃O₃. Получено 0.88 г (0.00486 мол) гомовератриламин и   0.6 г (0.004286) 3(1H-имидазол-1-ил) пропионовая кислота. Выход реакции составляет 54% ( 0.7 г),  R_f 0.5 (система 1). ИК-спектр (v, см^-1): 3255 (NH), 2938 (Ar-CH), 1651 (N-C=O). ЯMР ¹Н-спектр (400 МHz, СDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 2.48 (2H, т, J=6.5; H-2'); 2.63 (2H, т, J=7.2; H-α) 3.37 (2H, кв, J=7.1; H-β); 4.18 (2H, т, J=6.5; H-3'); 3.75 (3H, с, OCH₃); 3.76 (3H, с, OCH₃); 6.57 (1H, дд, J=2.0; 8.0, H-6); 6.83 (1H, с, H-4'); 6.86 (1H, с, H-5'); 6.91 (1H, т, J=5.1, NH; 7.24 (1H, с, H-6'); 6.60 (1H, д, J=2, H-2); 6.69 (1H, д, J=8.0; H-5).

N-[2-(3,4-диметокси-фенил)-этил]-3-имидазол-1-ил-бутирамид  (3b), C₁₇H₂₃N₃O₃. Получено 0.35 г (0.0019 моль) гомовератриламин и 0.2 г (0.0013 моль) 3(1H-имидазол-1-ил) масляная кислота. Выход 62% ( 0.255 г), R_f 0.6 (система 2). ИК-спектр (v, см^-1): 3256 (NH), 2936 (Ar-CH), 1655 (N-C=O). Спектр ЯMР ¹Н (400 МHz, СDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 1.46 (3H, д, J=6.9; CH₃ - 3'); 2.47 (2H, д; J=7.0 H₂ - 2'); 2.59 (2H, т; H - α); 3.34 (2H, т; СH₂ -β); 3.78 (6H,  с, 2OCH₃); 4.70 (1H, т, H -3'); 6.04 (1H, уш.т, NH); 6.56 (1H, дд; J=2.0, 8.0; H - 6); 6.59 (1H, д, J=2.0, H-2); 6.71 (1H, д, J=8.1; H - 5); 6.87 (1H, уш.с; H – 4'); 6.94 (1H, уш.с,  H-5'); 7.50 (1H, уш.с,  H-6').

N-[2-(3,4-диметокси-фенил)-этил]-3-(2-метил-имидазол-1-ил)-бутирамид(3c), C₁₈H₂₅N₃O₃. Получено 0.53 г (0.0029 моль) гомовератриламин и   0.4 г (0.0024 моль) 3(2-метил-1H-имидазол-1-ил) масляная кислота. Выход 58% ( 0.45 г), R_f 0.7 (система 1).  ИК-спектр (v, см^-1): 3249 (NH), 2936 (Ar-CH), 1655 (N-C=O). Спектр ЯMР ¹Н (400 МHz, СDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 1.38 (3H, д, J=6.9; CH₃ - 3'); 2.35 (3H, с; CH₃- 6'); 2.44 (2H, т; CH₂- 2'); 2.59 (2H, т; СH₂-α); 3.33 (3H,  J=6.0; 7.0, CH₂- β); 3.75 (3H, с, -OCH₃); 3.83 (3H, с, -OCH₃); 4.66 (1H, т; H - 3'); 5.61 (1H, NH); 6.56 (1H, дд, J=2.0, 8.0; H-6); 6.60 (1H, д, J=2.0; H-2); 6.72 (1H, д, J=8.0, H-5); 6.79 (1H, д, J=1,0, H-4'); 6.87 (1H, уш.с, H-5').

N-(3,4-диметоксифенилэтил)-3-(2-тиоксo-2,3-дигидробензофуран-3-ил) пропанамид (3d), C₂₀H₂₂N₂O₄S. Получено 0.41 г (0.00226 моль) гомовератриламин и 0.5 г (0.00226 моль) кислота. Выход 70% ( 0,6 г), т.пл, 149-151^оС (ацетон), Rf 0.87 (система 1). ИК-спектр (v, см^-1): 3432, 3309 (NH, N), 2930 (Ar-CH), 1773 (C=S), 1632 (N-C=O). Спектр ЯMР ¹Н (400 МHz, СDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 2.54 (2H, т; J=7; CH₂-1'); 4.46 (2H, т; J=6.4; CH₂- 2'); 2.74 (2H, т; J=6.4; СH₂-α); 3.36 (2H, кв, J=6.7; CH₂-β); 3.81 (3H, с, -OCH₃); 3.82 (3H, с, -OCH₃); 5.54 (1H, с, NH); 6.57 (1H, с, H-2); 6.73 (1H, д, J=8.0, H-5); 6.52 (1H, д, J=1.2; H-6); 7.26 (1H, дт; J=4.4, 7.7; H-1'); 7.30 (1H, дд, J=2.6, 4; H-2'); 7.22 (1H, д, J=7.3;  H-3'), 7.35 (1H, д, J=7.3; H-4').

Вывод. Получено 4 новых гетероциклических амидов кислот с выходами 54-70%. Синтез амидов проводился с использованием обычных методов. Чистота синтезированных соединений проверена методом тонкослойной хроматографии. Определены физические константы (выход, температура плавления, состав и цвет) синтезированных продуктов. Строение полученных веществ подтверждено данными ЯМР ¹Н и ИК спектрами.

Список литературы:
1. Albrecht, W., Unger, A., Bauer, S.M., & Laufer, S.A. Discovery of N-{4-[5-(4-Fluorophenyl)-3-methyl-2-methylsulfanyl-3 H-imidazol-4-yl]-pyridin-2-yl}-acetamide (CBS-3595), a Dual p38α MAPK/PDE-4 Inhibitor with Activity against TNFα-Related Diseases. – 2017
2. Chandrika P. M., Yakaiah, T., Rao, A. R. R., Narsaiah, B., Reddy, N. C., Sridhar, V., & Rao, J. V. Synthesis of novel 4, 6-disubstituted quinazoline derivatives, their anti-inflammatory and anti-cancer activity (cytotoxic) against U937 leukemia cell lines // European journal of medicinal chemistry. – 2008. – Т. 43. – №. 4. – С. 846-852.
3. Friggeri L., Hargrove, T. Y., Wawrzak, Z., Blobaum, A. L., Rachakonda, G. Sterol 14α-Demethylase Structure-Based Design of VNI ((R)-N-(1-(2, 4-Dichlorophenyl)-2-(1 H-imidazol-1-yl) ethyl)-4-(5-phenyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) benzamide)) Derivatives to Target Fungal Infections: Synthesis, Biological Evaluation, and Crystallographic Analysis //Journal of medicinal chemistry. – 2018. – Т. 61. – №. 13. – С. 5679-5691.
4. Gernigon N., Al-Zoubi R. M., Hall D. G. Direct amidation of carboxylic acids catalyzed by ortho-iodo arylboronic acids: Catalyst optimization, scope, and preliminary mechanistic study supporting a peculiar halogen acceleration effect //The Journal of organic chemistry. – 2012. – Т. 77. – №. 19. – С. 8386-8400.
5. Goossen L. J., Ohlmann D. M., Lange P. P. The thermal amidation of carboxylic acids revisited //Synthesis. – 2009. – Т. 2009. – №. 01. – С. 160-164.
6. Heterocyclic amides // Патент США №5521179, 28.05.1996/ Bernstein P. R. et al.
7. Heterocyclic amides, a process for their preparation, compositions comprising them and their use // Патент США №7332509 В2, 19.02.2008/ Schaper W. et al.
8. Huang Z., Reilly J. E., Buckle R. N. An efficient synthesis of amides and esters via triacyloxyboranes //Synlett. – 2007. – Т. 2007. – №. 07. – С. 1026-1030.
9. Kohli D., Hashim, S. R., Vishal, S., Sharma, M., & Singh, A. K. Synthesis and antibacterial activity of quinazolinone derivatives. Int J Pharm Pharm Sci 1: 2009. – C. 163-69
10. Lanigan R. M., Starkov P., Sheppard T. D. Direct synthesis of amides from carboxylic acids and amines using B (OCH2CF3) 3 //The Journal of organic chemistry. – 2013. – Т. 78. – №. 9. – С. 4512-4523.
11. Lelais G., Epple, R., Marsilje, T. H., Long, Y. O., McNeill, M., Chen, B. Discovery of (R, E)-N-(7-Chloro-1-(1-[4-(dimethylamino) but-2-enoyl] azepan-3-yl)-1 H-benzo [d] imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide (EGF816), a Novel, Potent, and WT Sparing Covalent Inhibitor of Oncogenic (L858R, ex19del) and Resistant (T790M) EGFR Mutants for the Treatment of EGFR Mutant Non-Small-Cell Lung Cancers //Journal of medicinal chemistry. – 2016. – Т. 59. – №. 14. – С. 6671-6689
12. Mohy El Dine T., Erb, W., Berhault, Y., Rouden, J., & Blanchet, J. Catalytic chemical amide synthesis at room temperature: One more step toward peptide synthesis //The Journal of organic chemistry. – 2015. – Т. 80. – №. 9. – С. 4532-4544.
13. Nikalje A. P. G., Deshpande D., Une H. D. Facile synthesis and in vivo hypoglycemic activity of novel 2, 4-thiazolidinedione derivatives //European Journal of Experimental Biology. – 2012. – Т. 2. – №. 2. – С. 343-353.
14. Orliac A., Gomez Pardo, D., Bombrun, A., & Cossy, J. Xtalfluor-E, an efficient coupling reagent for amidation of carboxylic acids //Organic letters. – 2013. – Т. 15. – №. 4. – С. 902-905.
15. Pfefferkorn J. A., Guzman-Perez, A., Litchfield, J., Aiello, R., Treadway, J. L. Discovery of (S)-6-(3-cyclopentyl-2-(4-(trifluoromethyl)-1 H-imidazol-1-yl) propanamido) nicotinic acid as a hepatoselective glucokinase activator clinical candidate for treating type 2 diabetes mellitus //Journal of medicinal chemistry. – 2012. – Т. 55. – №. 3. – С. 1318-1333.
16. Sawant D. N., Bagal D. B., Ogawa, S., Selvam, K., & Saito, S. Diboron-Catalyzed Dehydrative Amidation of Aromatic Carboxylic Acids with Amines //Organic letters. – 2018. – Т. 20. – №. 15. – С. 4397-4400.
17. Sun A., Prussia A., Zhan W., Murray E. E., Doyle J., Cheng L. T., Yoon J. J., Radchenko E V, Palyulin V. A., Compans R. W., Liotta D. C., Plemper R. K. and Snyder J. P. Nonpeptide inhibitors of measles virus entry// J Med Chem. – 2006.-vol. 49. – P. 5080-92.
18. Tipparaju S. K., Muench, S. P., Mui, E. J., Ruzheinikov, S. N., Lu, J. Z. Identification and development of novel inhibitors of Toxoplasma gondii enoyl reductase //Journal of medicinal chemistry. – 2010. – Т. 53. – №. 17. – С. 6287-6300.
19. Tukhtaev D. B., Saidov, A. S., Alimova, M. Synthesis and Cytotoxicity of N-(3, 4-Dimethoxyphenyl) Ethylamides of N-Benzoyl-α-Amino Acids //Chemistry of Natural Compounds. – 2019. – Т. 55. – №. 4. – С. 700-704.
20. Valeur E., Bradley M. Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents //Chemical Society Reviews. – 2009. – Т. 38. – №. 2. – С. 606-631.