Международный
научный журнал

Использование оптической когерентной томографии в диагностике заболеваний сетчатки (обзор литературы)


Using optical coherent tomography in diagnosis of retinal diseases (review of literature)

Цитировать:
Аветисов С.Э., Кац М.В. Использование оптической когерентной томографии в диагностике заболеваний сетчатки (обзор литературы) // Universum: Медицина и фармакология : электрон. научн. журн. 2017. № 4(38). URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/4561 (дата обращения: 21.01.2020).
 
Прочитать статью:

Ключевые слова: заболевания сетчатки, ОКТ
Keywords: retinal diseases, OCT

АННОТАЦИЯ

Оптическая когерентная томография (ОКТ) – это не инвазивный метод визуализации, который предназначен для обследования структур глаза. Принцип действия похож ультразвук, но отраженный и рассеянный свет используется для построения изображения. Инфракрасный свет длинной примерно в 830 нм поступает в исследуемые ткани и фокусируется с помощью линзы. Для определения границы между разными структурами глаза используют показатели оптической плотности исследуемых тканей. Регистрация лучей осуществляется с помощью time domain и спектральных протоколов. Применение световых лучей позволяет достичь высокого разрешения. ОКТ дает возможность оценить патологию тканей на клеточном уровне, достигая разрешения в 2-3 мкм. Другими преимуществами являются простота в эксплуатации, высокая производительность, неинвазивность и безопасность. К тому же изображение ОКТ способно визуализировать сетчатку, несмотря на наличие помутневших сред, включая кровоизлияние в стекловидное тело, катаракту и силиконовое масло.

ABSTRACT

Optical coherence tomography (OCT) is a non-invasive imaging technique that allows for the examination of ocular structures. This technique utilizes light waves to create the image. This imaging technique is similar to an ultrasound, except that the reflected and backscattered light is used to create the image. Infrared light at approximately 830 nm is scanned across the tissue and focused with an internal lens. The interface between different ocular tissues can be determined by changes in reflective properties between the tissues. Detection of beams is based on time domain or spectral domain protocols. The use of light allows for high resolution. OCT permits evaluation of tissue pathology at the cellular level, achieving resolution of 2–3 μm. Other advantages include its ease of use, reproducibility, noninvasiveness and safety. In addition, OCT can image through most media opacities including vitreous hemorrhage, cataract, and silicone oil.

 

1. Введение

Оптическая когерентная томография (ОКТ) – это фундаментально новый метод визуализации в медицине, который позволяет визуализировать внутренние структуры организма в высокоточном разрешении, измеряя интенсивность и время задержки отраженного света после прохождения через ткань[29,31,20,42,45,11]. ОКТ дает возможность в реальном времени рассмотреть структуру ткани или же её патологию с разрешением от 1 до 15 микрон, что намного выше, чем при ультразвуковом исследовании, МРТ или КТ. Начиная с года своего введения в эксплуатацию в 1991 году, ОКТ пользуется широким спросом[10]. В офтальмологии эта технология является стандартным исследованием, потому что позволяет получить те изображения сетчатки и переднего отрезка глаза, которые раньше было невозможно получить с помощью других неинвазивных методов.

2. Принцип работы ОКТ

ОКТ может генерировать изображение сетчатки в поперечном разрезе, что предоставляет крайне важную информацию, вкупе с исследованием глазного дна и флуоресцентной ангиографией. ОКТ визуализирует такие структуры сетчатки, как фовея и диск зрительного нерва, также как и различные слои сетчатки ( фоторецепторы, слой ганглиозных клеток и др.) [20]. Визуализация переднего отрезка глаза позволяет оценить роговицу, радужку, хрусталик и угол передней камеры[2]. Ранние исследования установили значимость ОКТ в диагностике и мониторинге ряда макулярных заболеваний, включая отек макулы, макулярные отверстия, центральную серозную хориоретинопатию, возрастную макулодистрофию, хороидальную неоваскуляризацию и эпиретинальные мембраны[41,42,21-25,62,].

Также данный метод позволяет проводить количественные измерения и морфометрию структур сетчатки. Это особенно важно в диагностике глаукомы и отека макулы, потому что по количественным показателям можно следить за прогрессией заболевания. Снимки анализируются количественно с помощью алгоритма обработки изображений, чтобы автоматически выявить признаки, такие как толщина сетчатки или слоя нервных волокон[45,46-48].

Изображение ОКТ аналогично ультразвуковому B-режиму, но вместо скорости звука используется скорость света. Сделанные путем измерения задержки и интенсивности отраженного или обратно рассеянного света от внутренних структур, снимки бывают как и объемные, так и в поперечном разрезе. Изображения ОКТ могут быть двух- или трехмерными.

Также можно провести аналогию между ОКТ и фундус камерой. Линза объектива передает изображение сетчатки на плоскость внутри интрумента. Визуализация глазного дна осуществляется видеокамерой. Контролируемое компьютером двухосевое зеркало считывает луч ОКТ. Оборачивающая линза фокусирует световой луч на плоскость изображения, и линза объектива направляет пучок света через зрачок в сетчатку. Луч ОКТ фокусируется на сетчатке с помощью настройки линзы объектива. Таким образом настраивается и изображение видеокамеры. Аппарат должен быть расположен горизонтально или вертикально относительно зрачка. Местоположение изображения ОКТ может контролироваться путем изменения точки фиксации.

Контрастность изображения на ОКТ зависит от разницы между обратным отражением или обратным рассеянием и различными структурами ткани. После того, как луч света достигает более глубоких слоев ткани, он проходит через более поверхностные слои, что может вызывать эффект теней, как и при ультразвуковом исследовании. Падающий на ткань свет может быть пропущен, абсорбирован, отражен или рассеян [8,15,16,40]. Проходящий свет остаётся неизменным и продолжает распространяться в более глубокие слои. Абсорбированный свет существенно устраняется из падающего света. Абсорбция случается из-за тканевых хромофоров, таких как гемоглобин или меланин, которые абсорбируют определенные длины волн поступающего света. Отражения возникают, когда имеется резкая граница между различными тканями, которые имеют разные показатели преломления.

Оптическое рассеяние - это свойство гетерогенной среды, и случается из-за микроскопических пространственных вариаций показателей преломления разных тканей. Эти показатели могут различаться из-за внутриклеточных структур, таких как ядро, цитоплазма или мембрана клетки, а также пучков и еще более мелких структур, например, аксонов и нервных волокон. Слой нервных волокон, плексиформные слои и пигментный эпителий на изображении ОКТ выглядят более ярко, потому что они рассеивают больше света, чем другие структуры. Из-за оптического рассеяния поступающий свет распределяется в нескольких направлениях. Свет, который полностью меняет свое направление во время рассеивания, называется обратно-отраженным.

Помимо использования световых волн, главным отличием ОКТ от УЗИ является отсутствие контакта между глазом и аппаратом. По этой причине исследования отлично переносятся пациентами.

Учитывая очень высокую скорость световой волны, прямое измерение расстояния и  структур тканей представляется невозможным. Для этого используется интерферометр.

Существуют два вида интерферометров: Михельсона и спектральный.

Известно, что в ранних ОКТ система, определяющая скорость световой волны использует  time domain регистрацию (TD detection) [14,17,26].

В интерферометре Михельсона источником света является суперлюминесцентный диод, позволяющий получать луч низкой когерентности. Далее луч с длинной волны 830 нм (для визуализации сетчатки) или 1310 нм(для диагностики переднего отрезка глаза) расщепляется на две равные части с помощью делителя, одна из которых направляется к исследуемым тканям, вторая – к специальному подвижному зеркалу. Исследователь путем смещения рабочей части прибора добивается того, чтобы расстояние до обоих объектов было одинаковым. Далее отраженные лучи суммируются и регистрируются фотодетектором. Полученная амплитуда интерферированной световой волны характеризует отражающую способность исследуемого объекта. Затем исследуется следующая область, и в итоге формируется А-скан. При суммировании нескольких А-сканов получается В-скан по аналогии с ультразвуковым исследованием. Расстояние между двумя точками А-скана определяет аксиальное разрешение, а между соседними А-сканами – поперечное. Минусом Time Domain OCT является наличие подвижного зеркала, потому что от скорости его смещения зависят время сканирования и аксиальное разрешение. Максимальная разрешающая способность Time-domain OCT в клинике составляет 8-10 мкм при скорости сканирования 400 А-сканов в секунду[3].

Более современные ОКТ снабжены спектральными интерферометрами. Их отличием от интерферометра Михельсона является наличие высокоскоростной CCD – камеры и спектрометра. Как и в time Domain OCT, световой импульс делится на две равные части, одна из которых проникает в исследуемый объект и отражается, соответственно, от его структур, а вторая отражается от фиксированного зеркала. Затем сигналы суммируются, и луч света раскладывается на составные части спектра, которые фиксируются CCD-камерой. Затем из этих данных путем математического преобразования Фурье выделяются частотные составляющие, из которых формируется А-скан.

Таким образом, получение А-скана происходит одномоментно, а не путем последовательного измерения отражающих свойств каждой отдельной точки пространства. Подобный принцип исследования позволяет преодолеть ограничивающие факторы, связанные со скоростью и точностью движений механических частей интерферометра.

Скорость сканирования зависит от работы CCD-камеры и математического преобразователя, а аксиальная разрешающая способность от чувствительности спектрометра. Поперечное разрешение всех ОКТ ограничивается аберрациями оптической системы глаза.

Скорость роботы спектральных ОКТ позволяет выполнить более 25 тысяч линейных сканов в секунду, что более чем в 60 раз быстрее томографов предыдущего поколения[3].

3. Виды ОКТ

Time Domain OCT 

В TD OCT каждый А-скан получен за счет перемещений подвижного зеркала интерферометра, так чтобы просканированная длина луча совпадала с длиной А-скана. Спектрозональная шкала отображает количество отраженного света на изображении. В этой шкале яркие цвета, от красного до белого, показывают высокую отражательную способность, а темные цвета, от синего до черного, отображают низкую отражательную способность или ее отсутствие. Главными минусами клинического применения TD OCT являются ограниченное разрешение изображения и медленная обработка информации[32].

Spectral Domain OCT

В СОКТ световой луч, раскладывающийся на составные части спектра, одновременно измеряется с помощью спектрометра и CCD-камеры, таким образом вся информация о конкретной точке сканирования может быть получена в течение одной экспозиции. С помощью преобразования Фурье аппарат подсчитывает величины вдоль оси сканирования без настройки подвижного зеркала. В связи с этим чувствительность и скорость обработки изображения намного выше, чем у TD OCT[32]. На СОКТ двухмерные изображения можно перевести в трехмерные. 3D ОКТ позволяет оценить толщину слоя нервных волокон, используя информацию, полученную из изображений в поперечном разрезе[58].

Multifunctional OCT

Расширение функциональных возможностей ОКТ предоставляет существенную помощь в клинической практике. Например, в поляризационно-чувствительной ОКТ (PS-OCT) исследуемая ткань освещается либо с помощью кругового поляризованного света либо с помощью других поляризаций. Благодаря PS-OCT достигается истинная, тканеспецифичная визуализация двупреломляющей (слой нервных волокон сетчатки) и деполяризованной ткани (пигментный эпителий сетчатки), что может быть полезно для диагностики глаукомы и повреждений ПЭС, связанных с такими заболеваниями, как возрастная макулодистрофия[6,35].

Ultra-high Resolution OCT

Эта система использует детектор спектрального ОКТ, заметно улучшая разрешение поперечного изображения и скорость обработки информации. Полученное аксиальное разрешение составляет примерно 3,5 мкм, в то время как на обычном ОКТ оно равно 10 мкм, а скорость получения изображения приблизительно в 75 раз быстрее, чем на классическом ОКТ. Ultra-high resolution OCT дает возможность более совершенно визуализировать морфологию сетчатки[63,36,44]. Также следует отметить, что высокая скорость визуализации минимизирует артефакты, связанные с движением глаза, и делает возможным максимально естественно отобразить топографию головки зрительного нерва (ГЗН).

OCT angiography

Недавние исследования доктора Huang из Casey Eye Institute, Oregon Health & Science University in Portland, OR показали эффективность новой технологии, совмещающей UHR OCT и SSADA (split-spectrum amplitude-decorrelation angiography, русскоязычный аналог - сплит-спектральная ангиография с декорреляцией амплитуды). Преимуществом данного метода является более четкая визуализация микроциркуляции в сетчатке, а также обнаружение измерений перфузии головки зрительного нерва. В отличие от флуоресцентной ангиографии, данная технология визуализирует циркуляцию задних цилиарных артерий и не вызывает побочных эффектов, потому что не производится введение контрастных веществ. Также ОКТА помогает оценить сниженный кровоток ГЗН на ранних стадиях глаукомы, что крайне важно для своевременной диагностики[39].

Adaptive Optics OCT

Разрешение ОКТ в аксиальном положении регулируется когерентными свойствами источника света. Поток светового луча обеспечивает аксиальное разрешение ниже 3 мкм, что более чем достаточно для получения изображения большинства клеток сетчатки. Однако, поперечное разрешение существенно ухудшается из-за дифракционного предела оптических абераций, представленных в глазу. Следовательно, большинство офтальмологических ОКТ созданы с возможностью работы в поперечном разрешении в радиусе 15-20 мкм.  Действие адаптивной оптики заключается в измерении абераций, используя датчик волоного фронта, и компенсации подсчитанных абераций с помощью корректора волнового фронта.  Способность исправлять глазные дефекты учитывает очень высокое разрешение (2-3 мкм), достаточное для идентификации отдельных клеток[32].

4. Визуализация сетчатки

Важно отметить, что несмотря на то, что ОКТ изображение отображает реальные масштабы структур (после коррекции показателей преломления и эффектов преломления), контрастность изображения отличается от гистологической картины. В гистологии, окраска используется для обозначения определенных клеточных или субклеточных структур. В ОКТ контрастность изображения зависит от разницы оптических свойств тканей. 

Перед тем, как ознакомиться с номенклатурой ОКТ, следует знать об артефактах.

Как правило, артефакты встречаются при частом использовании TD OCT. Они могут возникнуть из-за ошибок в получении изображения или его интерпретации. Основная часть ошибок в получении изображения случается по причине относительно небольшой скорости обработки информации, непрозрачности сред или из-за оптических аберраций. Движения глаз из-за плохой фиксации также ухудшают изображение. Вдобавок, недостаточно расширенный зрачок, менее 3 мм, вызывает частичную блокировку изображения радужкой.

Ошибки в интерпретации происходят в основном из-за неполадок в системе программного обеспечения аппарата ОКТ, которые могут повлиять на точность измерений толщины сетчатки. Эти артефакты зависят от важного алгоритма, используемого компьютером, который помещает разделительные линии вдоль слоев сетчатки и подсчитывает расстояния между линиями, чтобы измерить толщину сетчатки. Зачастую, программа неправильно отмечает эллипсоидную зону фоторецепторов. Это приводит к недооценке настоящей толщины сетчатки.

Еще одним источником ошибок является то, что топографическая и волюметрическая карты основаны на данных о толщине из шести радиальных линий сканирования. Измерения толщины между линиями могут искажаться. По этой причине, если фокальное поражение находится между линиями, то оно не будет замечено[19].

Сравнивая с ОКТ, скорость получения изображения СОКТ почти в 50 раз выше, что минимизирует артефакты, связанные с движением глаз. Несмотря на это, артефакты могут встречаться и на более высоких скоростях из-за плохого центрирования изображения или помутнения сред. Вдобавок, возможность посторения трехмерного изображения макулы снижает шансы того, что будут упущены фокальные поражения. Также для построения изображения СОКТ требуется значительно большее количество сканирований, которым требуется высокое разрешение.

Чаще всего ошибки в индентификации внешних слоев сетчатки случаются при увеитах, диабетической ретинопатии и возрастной макулодистрофии. Эти артефакты в пространственном сканировании случаются из-за ошибок в сегментационном алгоритме. Чаще всего вовлекается внешняя сегментационная линия, которая останавливается как только наталкивается на патологические образования или тени от вышележащих сосудов[57].

Сетчатка сама по себе очень тонкая, но для лучшей визуализации микроструктур на изображении ОКТ выглядит линейно растянутой. Крупномасштабные анатомические структуры сетчатки, такие как фовея, зрительный диск, контур сетчатки и кривизна, - легко различимы благодаря их характерной морфологии. Витреоретинальная граница определяется с помощью повышенного обратного отражения между прозрачным стекловидным телом и внутренней частью сетчатки. Фовея характеризуется истончением сетчатки из-за отсутствия внутренних слоев и более толстым слоем фоторецепторов по причине большей плотности колбочек в макуле. Для зрительного диска характерен особый контур зрительного нерва. Сильно рассеивающий слой выстилает заднюю границу сетчатки на ОКТ и относится к пигментному эпителию сетчатки. Вторым сильно рассеивающим слоем, который лежит кпереди от пигментного эпителия, называется эллипсоидная зона фоторецепторов. Эти задние слои заканчиваются у края зрительного диска и соответствуют окончанию хороидального кровообращения решетчатой пластинки. Кзади от комплекса пигментный эпителий-мембрана Бруха находятся слои хороидеи и склера, которые относительно слабо визуализируются из-за ослабления оптического луча после прохождения через сетчатку, ПЭС и хориокапилляры. Сильно рассеивающий слой внутренней сетчатки, который обладает различной толщиной, относится к слою нервных волокон. Этот слой становится толще по направлению в зрительному диску и тоньше по направлению к макуле, в соответствии с морфологией сетчатки.

4.1 Микроструктура сетчатки.

В связи с более высоким разрешением и плотностью сканирования, изображения СОКТ визуализируют микроскопическую анатомию сетчатки более детально, чем классические ОКТ. Но несмотря на высокую детализацию, до недавнего времени оставались существенные, в том числе и терминологические расхождения между данными СОКТ и гистологическими исследованиями. Например, на изображении СОКТ наружный ядерный слой значительно шире наружного плексиформного слоя, тогда как гистологически оба слоя имеют примерно одинаковую ширину [9].

Причиной этому являются особенности слоя Генле. Гистологически его рассматривают как часть наружного плексиформного слоя, но по оптической плотности слой Генле и наружный ядерный слои очень близки между собой и поэтому практически сливаются[9].

Гистологически сетчатка может быть разделена на 10 слоев, включая 4 слоя клеток и 2 слоя нервных соединений. Интерпретация изображений ОКТ основывается на исследованиях, которые сравнивают картину ОКТ с гистологией[12,13, 28, 34,56].

Слой нервных волокон и плексиформные слои состоят из аксонов, которые обладают сильным обратным рассеянием и на псевдоцветном изображении ОКТ красного цвета.

Ядерные слои, напротив, обладают слабым обратным рассеянием и выглядят сине-зелеными.

Первый оптически плотный слой, видимый вне фовеи, - это задняя гиалоидная мембрана, разделяющая стекловидное тело и преретинальное пространство. Кзади от преретинального пространства также следует оптически плотный слой, которого в соответствие с морфологией нет в фовее, - слой нервных волокон. Далее идут оптически менее плотные слои: слой ганглиозных клеток, внутренний ядерный слой и наружный ядерный слой. Слой ганглиозных клеток становится толще в околофовеолярной зоне. Обладающий средней оптической плотностью внутренний плексиформный слой находится между слоем ганглиозных клеток и внутренним ядерным слоем. Книзу находится наружный плексиформный слой. Косо направленные аксоны фоторецепторов иногда рассматриваются отдельно от внешнего плексиформного слоя и называются слоем Генле, который оптически менее плотный, как было сказано выше. Самым наружным слоем внутренней части сетчатки является наружный ядерный слой.

Далее идет наружная часть сетчатки, которая начинается с наружной пограничной мембраны, которая может быть визуализирована как тонкий оптически плотный слой, кзади от наружного ядерного слоя и кпереди от миоидной зоны фоторецепторов. Наружная пограничная мембрана является местом соединения верхушек мюллеровых клеток между собой и с наружными сегментами фоторецепторов.

Термины «миоид» и «эллипсоид» ранее не использовались при описании картины СОКТ, однако являются общепринятыми в биологической литературе, характеризующей строение фоторецепторов человека и животных[1,2,43]. Миодом называется часть внутреннего сегмента фоторецептора, непосредственно прилежащая к его ядру. В его состав входят ЭПС и аппарат Гольджи, что придает ему небольшую оптическую плотность.

Эллипсоидом называется наружная часть внутреннего сегмента, которая находится дальше от ядра и содержит скопление многочисленных митохондрий, что, по-видимому, придает ему высокую оптическую плотность. Ранее этот слой называли сочленением внутренних и наружных сегментов.

Далее на ОКТ визуализируются наружные сегменты фоторецепторов и зона сочленения (сочленение колбочек с пигментным эпителием). Название не до конца передает значение оригинала (interdigitation zone), потому что вершины колбочек не просто смыкаются с отростками ПЭ, а погружаются в них.

ПЭС, который содержит меланин, очень оптически плотный слой. На ОКТ пигментный эпителий визуализируется, как комплекс «пигментный эпителий – мембрана Бруха».

В связи с неоднородной оптической плотностью и отсутствием четких границ особые определения в номенклатуре получили слои хороидеи. Слой хориокапилляров визуализируется, как узкая полоска умеренной рефлективности во внутренних слоях хороидеи. Слой Заттлера – широкий слой в средних отделах хороидеи, в котором определяются круглые или овальные гиперрефлективные контуры с гипорефлективным центром. Слой Галлера – широкий слой, в котором определяются овальные гиперрефлективные конутры с гипорефлективным центром. Склеро-хороидальное сочленение – зона по наружной границе хороидеи, с выраженным изменением структуры, где крупные круглые или овальные контуры примыкают к гомогенной области разной рефлективности [4].

4.2 Диск зрительного нерва.

ОКТ может визуализировать контур зрительного диска в двух- и трехмерном измерениях. Контур зрительного диска различается на границе между гипорефлективным стекловидным телом, гиперрефлектиным слоем нервных волокон и головкой зрительного нерва. Стоит отметить, что нервные волокна сетчатки по направлению к нейроретинальному пояску зрительного нерва становятся менее рефлективными, потому что они перестают быть перепендикулярными к нисходящему ОКТ лучу и отклоняются в зрительный нерв.

Пигментный эпителий сетчатки и хориокапилляры визуализируются как оптически плотный слой, который прерывается у края диска. Это может служить ориентиром для определения края диска. Эллипсоидная зона фоторецепторов определяется, как тонкая, гиперрефлективная структура кпереди от пигментного эпителия и хороидеи. Наружный и внутренний плексиформные слои определяются, как умеренно рефлективны, в то время как наружный и внутренний ядерный слои – гипорефлективны.

Визуализация на ОКТ зрительного нерва и нейроретинального пояска очень важна при диагностике глаукомы и других офтальмологических заболеваний. Оценивая контур диска, очень важно отметить то, что изображения ОКТ зачастую проецируются в растянутом линейном масштабе, для достижения лучшей визуализации тонких слоев сетчатки. По этой причине, глубина экскавации диска увеличивается, и при количественной морфометрии изображений ОКТ должны учитываться корректные линейные и поперечные масштабы.

4. 3 Перипапиллярная область.

Определение толщины слоя нервных волокон сетчатки в перипапиллярной зоне играет важную роль в диагностике и ведении глаукомы. Перипапиллярные СОКТ сканы образуют цилиндрические срезы сетчатки, окружающие диск зрительного нерва так, что все нервы, исходящие из головки зрительного нерва, пересекают плоскость ОКТ изображения. Перипапиллярные СОКТ изображения могут быть также взяты из кубических сканов, полученных в соответствующей области[59].

5. Сканы макулы

5.1 Трехмерные кубические сканы.

Данный тип сканов является крайне инфомативным при объемной визуализации структурных изменений макулы, вызванных патологическими состояниями, такими как макулярные отверстия или отек. Однако, на трехмерных сканах чаще встречаются артефакты, вызванные движениями глаза, из-за довольно большого времени обработки информации, но если использовать методы, корректирующие изображение ОКТ, то артефакты могут быть минимизированы.

5.2 Линейные сканы.

Поперечный срез ОКТ изображения может быть получен в произвольной ориентации (вертикальной или горизонтальной). Изображения СОКТ состоят из В-сканов, которые, как правило, содержат большее количество А-сканов, чем трехмерные изображения. Происходит это из-за более быстрого получения линейного скана, чем кубического, в котором изображения берутся из нескольких последовательных плоскостей. Линейные изображения клинически значимы, потому что получившиеся снимки обладают высокой частотой дискретизации.

5.3 Растровые сканы.

Данные сканы представляют собой сетку пикселей. Растровая графика позволяет создать практически любой рисунок, вне зависимости от сложности, в отличие, например, от векторной, где невозможно точно передать эффект перехода от одного цвета к другому без потерь в размере файла. Также растровые изображения макулы могут быть получены с помощью СОКТ и характеризуются высоким поперечным разрешением, что позволяет четко определить патологические процессы в данном регионе.

5.4 Радиальные сканы.

Берутся от 6 до 12 ОКТ изображений в радиальной плоскости в различных угловых ориентациях, каждая из которых проходит через фовею. Серия снимков визуализирует всю макулу посредством нескольких изображений, каждое из которых пересекает фовею, а также позволяет оценить экстрафовелярные патологии.В комбинации с сегментационными алгоритмами, сканирующий протокол позволяет топографически картировать толщину макулы[27,60].

Все виды макулярной визуализации могут быть использованы для измерения толщины сетчатки в различных регионах. Однако, стоит отметить, что с целью заполнения пробелов между прилегающими радиальными сканами, программное обеспечение использует экстраполяцию. По этой причине, надежность данных ближе к фовее, где сканы расположены ближе, значительно выше, чем на периферии, где расстояние, соответсвенно, больше.

6. Сканы диска зрительного нерва.

6.1 Трехмерные кубические сканы.

Трехмерные изображения сетчатки также могут быть получены в области диска зрительного нерва. Кубические ОКТ изображения на соответствующих устройствах могут быть разделены на разные В-сканы. Все изображения можно представить как в серой, так и в цветной шкалах, а для получения более детальной информации сканы могут быть “разрезаны” на различных участках. Для измерения объемных параметров и таких особенностей зрительного нерва, как диск, экскавация, отношение экскавации к диску и область пояска применяются сложные алгоритмы.

6.2 Радиальные сканы.

По аналогии с макулярными сканами, радиальные изображения пересекают диск зрительного нерва. Они содержат по несколько В-сканов, в основном 4,6 или 12, которые равномерно располагаются в угловых ориентациях, сходящихся в диске. Радиальные сканы обладают более высокой плотностью пикселей, чем трехмерные, что позволяет более четко визуализировать исследуемую такань.

7. Перипапиллярные сканы

Перипапиллярные сканы, которые обычно диметром 3.4 мм, используются для оценки ткани, окружающей диск зрительного нерва. Это особенно эффективно в диагностике глаукоматозного поражения, потому что изображение пересекает все нервные волокна, исходящие из диска зрительного нерва, что позволяет избежать неточных измерений в результате перипапиллярной атрофии[49-51,61].

По аналогии с макулярными сканами, перипапиллярные сканы и изображения диска зрительного нерва могут быть использованы для количественной оценки соответствующих структур.

8. Количественные измерения морфологии сетчатки.

8.1 Определение слоев сетчатки путем сегментирования.

Метод ОКТ особенно ценен в диагностике и мониторинге таких состояний, как атрофия слоя нервных волокон при глаукоме или отек макулы, вызванный диабетической ретинопатией, потому что предоставляет точную количественную информацию о микроструктурах. С помощью сложных алгоритмов обработки изображения СОКТ могут быть количественно оценены и обработаны[33,37,49-51,60]. Сканы, полученные с помощью СОКТ, обладают более совершенным аксиальным разрешением, чем изображения классических ОКТ. По этой причине, улучшается визуализация, сегментация слоев и количественное измерение структур[54]. Также скорость СОКТ выше, чем у классического ОКТ, поэтому изображение формируется за более короткий промежуток времени с меньшим количеством артефактов, позволяя исследователю более полно и всесторонне анализировать макулу и ДЗН. Метод картирования был разработан для предоставления информации в альтернативной форме для более легкого понимания клинических интерпретаций. Также предоставляются нормальные величины структур сетчатки для сравнения с полученными результатами.

8.2 Измерение толщины сетчатки.

Алгоритмы обработки изображения были разработаны для автоматической идентификации поверхностной и глубокой нейросенсорной границ, с помощью которых измеряют толщину сетчатки. Измерение толщины очень важно для оценки макулярного отека или любого другого скопления жидкости, следствием которых является утолщение сетчатки. Отек макулы – это результат множества патологических состояний, таких как диабетическая ретинопатия, образование эпиретинальных мембран (ЕРМ), воспаление глаза, окклюзия сосудов сетчатки и выполненная экстракция катаракты. Измерение толщины сетчатки очень важно для того, чтобы следить за прогрессией и реакцией на лечение макулярного отека.

Задача состоит в том, чтобы определить границы сетчатки, несмотря на вариабельную интраретинальную морфологию и различную силу сигнала изображений. Многие заболевания могут повлиять на морфологию сетчатки. Диабетическая ретинопатия, в частности,  приводит к образованию твердых экссудатов и кист, которые визуализируются с аномально высокой или низкой оптической плотностью, соответственно. От настройки аппарата ОКТ, катаракты или другой непрозрачности сред зависит уровень сигнала получаемого изображения. В сканах с сильным сигналом или при воспалительных процессах в глазу, интравитреальные отражения можно спутать с сетчаткой. Простой пример – это отслойка заднего стекловидного тела, которая иногда интерпретируется программой как витреоретинальная граница. В случаях, когда сигнал слабый, отражения сетчатки еле заметны, особенно это касается фовеи. Сила сигнала может варьировать в полученном ОКТ изображении (например, если зрачок блокирует часть светового луча). Несмотря на то, что автоматические алгоритмы, обрабатывающие изображения, довольно надежные, если качество снимка ОКТ низкое, то возможны ошибочные измерения и артефакты. По этой причине, важно оценить качество изображения и результаты автоматической обработки данных.

Первый шаг в количественном измерении толщины сетчатки является определение границ, что также известно, как сегментация. Разработанные алгоритмы сегментации состоят из трех этапов: сглаживание, определение краев и исправление ошибок.

После определения передних и задних границ сетчатки, толщина может быть измерена в любом из поперечных положений в кубическом скане. Разрешение изображения классического ОКТ создает сложности для дифференцировки между оптически плотными средами, такими как эллипсоидная зона фоторецепторов и комплекс «пигментный эпителий – мембрана Бруха». Однако, на СОКТ в связи с большой пиксельной плотностью эта граница четче визуализируется[30].

8.3 С-режим постобработки.

В том случае, когда алгоритмы сегментации не позволяют определить контуры интраретинальных структур, применяется метод С-режима.

Программное обеспечение может быть использовано для сегментации объемных изображений в С-режиме, что позволяет визуализировать конкретные слои сетчатки для лучшей диагностики патологических процессов[30].

9. Картирование топографии сетчатки и анализ полученных данных.

9.1 Измерение толщины макулы.

Эффективность использования аппаратов ОКТ зависит от умения врача быстро и точно интерпретировать результаты во время рутинного клинического обследования. Чтобы оценить толщину сетчатки и слоя нервных волокон, используется сегментированное трехмерное изображение. Далее из полученных величин формируется двухмерная картина глазного дна, отображающая толщину заданной области, которая накладывается на ОКТ изображение.

Измерение толщины сетчатки, особенно в районе макулы, является важным исследованием у пациентов страдающих сахарным диабетом с отеком макулы, чтобы определить, затронул ли процесс фовею.

Для количественного измерения, макулу разделяют на 9 частей, включая центральную часть 1500 нм диаметром (область фовеи), а также внутренний и внешний круги, разделенные каждый на 4 квадранта. Средняя толщина сетчатки регистрируется для каждой области.

Возможность перевести полученные данные в цифровые значения – важный момент для документации, сопоставления полученных изображений, а также это позволяет создать нормативную базу и вести статистику.

9.2 Измерение толщины слоя нервных волокон сетчатки.

Точное измерение толщины слоя нервных волокон важно для диагностики пациентов с глаукомой, для дифференциальной диагностики людей с застойным диском зрительного нерва и передней ишемической невропатией, а также для оценки других нейродегенеративных заболеваний. Компьютерные алгоритмы оценивают толщину слоя нервных волокон, считывая информацию с кубических и перипапиллярных ОКТ изображений.

На скане слой нервных волокон визуализируется, как оптически плотный слой на стыке стекловидного тела и сетчатки. Также, как и в измерении толщины сетчатки, первым шагом является определение границ сегментации.

Передняя граница слоя нервных волокон располагается на стыке сетчатки и стекловидного тела. Задняя граница располагается между витреоретинальной поверхностью раздела и задней сетчаткой. Алгоритм последовательно определяет внутреннюю поверхность сетчатки, далее заднюю границу пигментного эпителия, а затем уже заднюю границу слоя нервных волокон. Информация, полученная от смежных А-сканов, также используется, чтобы определить границы и исправить ошибки.

9.3 Анализ диска зрительного нерва.

Изменения в диске зрительного нерва являются маркером глаукомы. Для анализа параметров диска и экскавации используются специальные алгоритмы[7,38]. Было доказано, что данные измерений ОКТ сопоставимы с другими методами измерения диска[5,52].

Для визуализации используются кубические сканы или радиальные сканы в различных угловых ориентациях.

Границей диска на ОКТ является  прерывание слоев фоторецепторов, пигментного эпителия и хориокапилляров. Можно автоматически устанавливать границу с помощью специальных алгоритмов. Диаметр определяется при подсчете расстояния между противоположными границами диска.

10. Основные характеристики патологий сетчатки

Множество заболеваний сетчатки характеризуются её структурными нарушениями. Например, морфологические изменения фовеи при макулярном отверстии, витреомакулярные тракции и отслойке сетчатки указывают на заболевание. Подъем фовеального контура обычно связан с витреомакулярной тракцией или макулярными псевдоразрывами. Уплощение фовеальной ямки случается из-за развивающегося макулярного разрыва, отека фовеи или отслойки сетчатки. ОКТ позволяет провести дифференциальную диагностику между макулярными отверстиями, псевдоразрывами и ламеллярными разрывами[5,38].

Также возможно определить на ОКТ стадию макулярного разрыва. На начальных стадиях определяется утолщение фовеи с образованием кист и расслаиванием слоя фоторецепторов. После хирургического вмешательства макулярные разрывы по-разному визуализируются на ОКТ ввиду различной морфологии [5,18,52,53]. Витреомакулярная тракция определяется с помощью визуализации отслойки стекловидного тела и нарушения структуры сетчатки в фовее.

Очень важно оценить толщину сетчатки при множестве макулярных заболеваний. Толщина увеличивается при отеке, витреомакулярной тракции, отслойки сетчатки, ретиношизисе и окклюзии ретинальных сосудов. Аккумуляция интраретинальной жидкости приводит как к утолщению сетчатки, так и к изменению оптической плотности ткани.  Данный факт особенно важен для характеристики толщины фовеи, где отек может оказывать сильный эффект на остроту зрения. Дифференциальная диагностика отека сетчатки проводится между интраретинальными кистами, тракцией задней гиалоидной мембраны и эпиретинальными мембранами.

Патологии сетчатки также могут быть связаны с изменением оптической плотности структур, определяемых на ОКТ. Плотность возрастает во время воспалительных или инфильтративных процессов в сетчатке или хороидее, из-за фиброза (например, дисциформные или другие шрамы), твердых экссудатов и геморрагий.  Твердые экссудаты и геморрагии обладают высокой оптической плотностью, а также выраженно создают эффект теней в нижележащих структурах. Например, сосуды сетчатки без труда визуализируются благодаря эффекту теней, который они создают. Оптическая плотность также помогает в дифференцировке между кровью, серозной жидкостью и экссудатом. Серозная жидкость, содержащая небольшое количество клеток, является прозрачной, поэтому на ОКТ изображении определяется как область, не имеющая оптическую плотность. Кровь же гиперрефлективна и поглощает поступающий свет. Субретинальный экссудат обычно занимает срединное положение между кровью и серозной жидкостью на ОКТ изображении. Пониженная рефлективность может быть вызвана отеком сетчатки, где скопление жидкости приводит к уменьшению плотности ткани и образованию кист. Изменения в клеточной структуре,  как при гипопигментации эпителия, также приводят к снижению рефлективности.

Вид изображения ОКТ определяется как конкретной визуализируемой структурой, так и оптической характеристикой вышележащей ткани. Поэтому перед оценкой изображения стоит проверить состояние роговицы, водянистой влаги, хрусталика, стекловидного тела и передних отделов сетчатки, которые могут создавать эффект теней. Морфологические причины сниженной рефлективности нужно дифференцировать с изменениями поступающего света из-за зрелой катаракты, помутнения стекловидного тела, астигматизма, плохо установленной интраокулярной линзы или неправильной ориентации аппарата ОКТ во время исследования.

11. Заключение

Метод ОКТ позволяет получить как объемные, так и изображения в разрезе в беспрецедентном разрешении, по этой причине возможна визуализация как сетчатки в целом, так и отдельных ее слоев. С помощью ОКТ стало возможным обнаружение аномалий строения сетчатки, что является важным моментом в диагностике заболеваний. Автоматические способы обработки изображений проводят количественные измерения морфологии сетчатки, которые затем сравниваются с параметрами в базе данных. ОКТ является мощным диагностическим методом, с помощью которого можно не только диагностировать заболевания, но и следить за прогрессию и эффектом от назначенного лечения. По этой причине, ОКТ, возможно, один из самых эффективных, точных и безопасных методов диагностики в офтальмологии.

 


Список литературы:
  1. Гилярова М.С. Биологический энциклопедический словарь. Сов. энциклопедия, 1986. – 831 с.
  2. Максимова Е.М. Сетчатка позвоночных животных: механизмы клеточного взаимодействия // Клиническая физиология зрения: очерки / Под ред. А.М. Шамшиновой. – М., 2006. – С. 77-108.
  3. Свирин А.В., Кийко Ю.И., Обруч Б.В., Богомолов А.В.. Спектральная оптическая когерентная томография: принципы и возможности метода // РМЖ «Клиническая Офтальмология». 2009. №2. С. 50
  4. Шпак А.А. Новая номенклатура оптической когерентной томографии
  5. Bowd C, Zangwill LM, Berry CC, et al. Detecting early glaucoma by assessment of retinal nerve fiber layer thickness and visual function. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001;42(9):1993-2003.
  6. Cense B, Chen TC, Park BH, et al. Thickness and birefringence of healthy retinal nerve fiber layer tissue measured with polarization-sensitive optical coherence tomography. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45(8):2606–12.
  7. Chen TC. Spectral domain optical coherence tomography in glaucoma: qualitative and quantitative analysis of the optic nerve head and retinal nerve fiber layer (an AOS thesis). Trans Am Ophthalmol Soc. 2009;107:254-281.
  8. Cheong WF, Prahl SA, Welch AJ. A review of the optical properties of biological tissues. IEEE J Quantum Electron. 1990;26:2166-2185.
  9. Curcio C. A., Messinger J.D., Sloan K.R. et al. Human chorioretinal layer thickness- es measured in macula-wide, high-resolution histologic sections // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2011. – Vol. 52, No 7. – P. 3943-3954.
  10. Drexler W, Fujimoto JG. Optical Coherence Tomography Technology and Applications. New York, NY: Springer; 2008.
  11. Drexler W, Fujimoto JG. State-of-the-art retinal optical coherence tomography. Prog Retin Eye Res. 2008; 45-88.
  12. Drexler W, Morgner U, Kartner FX, et al. In vivo ultra- high-resolution optical coherence tomography. Opt Lett. 1999;24(17):1221-1223.
  13. Drexler W, Sattmann H, Hermann B, et al. Enhanced visualization of macular pathology with the use of ultrahigh- resolution optical coherence tomography. Arch Ophthalmol. 2003;121(5):695-706.
  14. Fercher AF, Mengedoht K, Werner W. Eye-length measurement by interferometry with partially coherent light. Opt Lett. 1988;13:1867-1869.

  15. Flock ST, Wilson BC, Patterson MS. Monte Carlo modeling of light propagation in highly scattering tissues. II. Comparison with measurements in phantoms. IEEE Trans Biomed Eng. 1989;36:1169-1173.
  16. Flock ST, Patterson MS, Wilson BC, Wyman DR. Monte Carlo modeling of light propagation in highly scattering tissues. I. Model predictions and comparison with diffusion theory. IEEE Trans Biomed Eng. 1989;36:1162-1168.
  17. Fujimoto JG. Micron- resolution ranging of cornea and anterior chamber by optical reflectometry. Lasers Surg Med. 1991;11:419-425.
  18. Gaudric A, Haouchine B, Massin P, Paques M, Blain P, Erginay A. Macular hole formation: new data provided by optical coherence tomography. Arch Ophthalmol. 1999;117(6):744-751.
  19. Han IC, Jaffe GJ. Evaluation of artifacts associated with macular spectral-domain optical coherence tomography. Ophthalmology 2010;117(6):1177–1174.
  20. Hee MR, Izatt JA, Swanson EA, et al. Optical coherence tomography of the human retina. Arch Ophthalmol. 1995; 325-332.
  21. Hee MR, Puliafito CA, Wong C, et al. Quantitative assessment of macular edema with optical coherence tomography. Arch Ophthalmol. 1995;  1019-1029.
  22. Hee MR, Puliafito CA, Wong C, et al. Optical coherencetomography of macular holes. Ophthalmology. 1995;  748- 756.
  23. Hee MR, Puliafito CA, Wong C, et al. Optical coherence tomography of central serous chorioretinopathy. Am J  Ophthalmol. 1995; 65-74.
  24. Hee MR, Baumal CR, Puliafito CA, et al. Optical coherence tomography of age-related macular degeneration and choroidal neovascularization. Ophthalmology. 1996; 1260-1270.
  25. Hee MR, Puliafito CA, Duker JS, et al. Topography of diabetic macular edema with optical coherence tomography. Ophthalmology. 1998; 360-370.
  26. Hitzenberger CK. Measurement of corneal thickness by low- coherence interferometry. Appl Opt. 1992;31:6637-6642.
  27. Hee MR, Puliafito CA, Duker JS, et al. Topography of diabetic macular edema with optical coherence tomography. Ophthalmology. 1998;105(2):360-370.
  28. Huang Y, Cideciyan AV, Papastergiou GI, et al. Relation of optical coherence tomography to microanatomy in normal and rd chickens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998;39(12):2405-2416.
  29. Huang D, Swanson EA, Lin CP, et al. Optical coherence tomography. Science. 1991; 1178-1181.
  30. Ishikawa H, Kim J, Friberg TR, et al. Three-dimensional optical coherence tomography (3D-OCT) image enhancement with segmentation-free contour modeling C-mode. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50(3):1344-1349.
  31. Izatt JA, Hee MR, Swanson EA, et al. Micrometer-scale resolution imaging of the anterior eye in vivo with optical coherence tomography. Arch Ophthalmol. 1994; 1584-1589.
  32. Kiernan DF, Mieler WF, Hariprasad SM. Spectral-domain optical coherence tomography: a comparison of modern high-resolution retinal imaging systems. Am J Ophthalmol 2010;149(1):18–31.
  33. Kim JS, Ishikawa H, Gabriele ML, et al. Retinal nerve fiber layer thickness measurement comparability between time domain optical coherence tomography (OCT) and spectral domain OCT. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(2):896-902.
  34. Li Q, Timmers AM, Hunter K, et al. Noninvasive imaging by optical coherence tomography to monitor retinal degeneration in the mouse. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001;42(12):2981- 2989.
  35. Michels S, Pircher M, Geitzenauer W, et al. Value of polarisation-sensitive optical coherence tomography in diseases affecting the retinal pigment epithelium. Br J Ophthalmol 2008;92(2):204–9.
  36. Miller DT, Kocaoglu OP, Wang Q, et al. Adaptive optics and the eye (super resolution OCT). Eye (Lond) 2011;25(3):321–30.
  37. Mujat M, Chan R, Cense B, et al. Retinal nerve fiber layer thickness map determined from optical coherence tomography images. Opt Express. 2005;13(23):9480-9491.
  38. Nassif N, Cense B, Park B, et al. In vivo high-resolution video-rate spectral-domain optical coherence tomography of the human retina and optic nerve. Opt Express. 2004;12(3):367- 376.
  39. OCT angiography measures ONH blood flow Ophthalmology Times
  40. Patterson MS, Chance B, Wilson BC. Time resolved reflectance and transmittance for the non-invasive measurement
  41. Puliafito CA, Hee MR, Schuman JS, Fujimoto JG. Optical Coherence Tomography of Ocular Diseases. Thorofare, NJ: SLACK Incorporated; 1996. 
  42. Puliafito CA, Hee MR, Lin CP, et al. Imaging of macular diseases with optical coherence tomography. Ophthalmology. 1995; 217-229.
  43. Remington L. A. Clinical anatomy and physiology of the visual system. 3 ed. – St. Louis, MO, USA: Elsevier Butter- worth-Heinemann, 2012. – 292 p.
  44. Sakamoto A, Hangai M, Yoshimura N. Spectral-domain optical coherence tomography with multiple B-scan averaging for enhanced imaging of retinal diseases. Ophthalmology 2008;115(6):1071–8 e1077.
  45. Schuman JS, Hee MR, Arya AV, et al. Optical coherence tomography: a new tool for glaucoma diagnosis. Curr Opin Ophthalmol. 1995; 89-95.
  46. Schuman JS, Hee MR, Puliafito CA, et al. Quantification
of nerve fiber layer thickness in normal and glaucomatous eyes using optical coherence tomography. Arch Ophthalmol. 1995; 586-596.
  47. Schuman JS, Pedut-Kloizman T, Hertzmark E, et al. Reproducibility of nerve fiber layer thickness measurements using optical coherence tomography. Ophthalmology. 1996;  1889-1898.
  48. Schuman JS, Pedut-Kloizman T, Pakter H, et al. Optical coherence tomography and histologic measurements of nerve fiber
layer thickness in normal and glaucomatous monkey eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007;48(8):3645-3654.
  49. Schuman JS, Hee MR, Arya AV, et al. Optical coherence tomography: a new tool for glaucoma diagnosis. Curr Opin Ophthalmol. 1995;6(2):89-95.
  50. Schuman JS, Hee MR, Puliafito CA, et al. Quantification of nerve fiber layer thickness in normal and glaucomatous eyes using optical coherence tomography. Arch Ophthalmol. 1995;113(5):586-596.
  51. Schuman JS, Pedut-Kloizman T, Hertzmark E, et al. Reproducibility of nerve fiber layer thickness measurements using optical coherence tomography. Ophthalmology. 1996;103(11):1889-1898.
  52. Schuman JS, Wollstein G, Farra T, et al. Comparison of opticnerve head measurements obtained by optical coherence tomography and confocal scanning laser ophthalmoscopy. Am JOphthalmol. 2003;135(4):504-512.
  53. Takahashi H, Kishi S. Optical coherence tomography images of spontaneous macular hole closure. Am J Ophthalmol. 1999;128(4):519-520.
  54. Takahashi H, Kishi S. Tomographic features of a lamellar macular hole formation and a lamellar hole that progressed to a full-thickness macular hole. Am J Ophthalmol. 2000;130(5):677-679.
  55. Takahashi H, Kishi S. Tomographic features of early macular hole closure after vitreous surgery. Am J Ophthalmol. 2000;130(2):192-196.
  56. Toth CA, Narayan DG, Boppart SA, et al. A comparison of retinal morphology viewed by optical coherence tomography and by light microscopy. Arch Ophthalmol. 1997;115(11):1425-1428.
  57. Uchino E, Uemura A, Ohba N. Initial stages of posterior vitreous detachment in healthy eyes of older persons evaluated by optical coherence tomography. Arch Ophthalmol 2001;119(10):1475–9.
  58. Wojtkowski M, Srinivasan V, Fujimoto JG, et al. Three- dimensional retinal imaging with high-speed ultrahigh- resolution optical coherence tomography. Ophthalmology. 2005;112:1734-1746.      
  59. Wollstein G, Paunescu LA, Ko TH, et al. Ultrahigh-resolution optical coherence tomography in glaucoma. Ophthalmology. 2005;112(2):229-237.
  60. Wojtkowski M, Srinivasan V, Fujimoto JG, et al. Three- dimensional retinal imaging with high-speed ultrahigh- resolution optical coherence tomography. Ophthalmology. 2005;112(10):1734-1746.
  61. Wollstein G, Paunescu LA, Ko TH, et al. Ultrahigh-resolution optical coherence tomography in glaucoma. Ophthalmology. 2005;112(2):229-237.
  62. Wilkins JR, Puliafito CA, Hee MR, et al. Characterization of epiretinal membranes using optical coherence tomography. Ophthalmology. 1996; 2142-2151.
  63. Yazdanfar S, Rollins AM, Izatt JA. Imaging and velocimetry of the human retinal circulation with color Doppler optical coherence tomography. Opt Lett

 

Информация об авторах:

Аветисов Сергей Эдуардович Sergey Avetisov

д-р мед. наук, профессор Научно-исследовательского института глазных болезней Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской

doctor of medicine, professor Research institute of eye diseases State Federal-Funded Educational Institution of Higher Professional Training I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation


Кац Михаил Валерьевич Michael Kats

студент Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации России, 119991, Москва, улица Трубецкая, д. 8, стр. 2

student, State Federal-Funded Educational Institution of Higher Professional Training I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 119991, Russia, Moscow, Trubetskaya st, 8-2


Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор), регистрационный номер ЭЛ № ФС 77 – 64808 от 02.02.2016
Учредитель журнала - ООО «МЦНО»
Главный редактор - Конорев Марат Русланович,

Информация о журнале

Выходит с 2013 года

ISSN: 2311-6129

Св-во о регистрации СМИ: 

ЭЛ №ФС77–64808 от 02.02.2016

Скачать информационное письмо

Размещается в:

doi:

elibrary

cyberleninka

google scholar

Ulrich's Periodicals Directory

socionet

Base

ROAR

OpenAirediscovery

CiteFactor

Быстрый поиск

Поделиться

Лицензия Creative CommonsЯндекс.Метрика© Научные журналы Universum, 2013-2019
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Непортированная.