Особенности мутаций в гене АРС

Features of mutations in АРС gene

Музаффарова Т.А. Карпухин А.В.

11.11.2016 3711

№ 11 (33)

12. Онкология

Цитировать:

Музаффарова Т.А., Карпухин А.В. Особенности мутаций в гене АРС // Universum: медицина и фармакология : электрон. научн. журн. 2016. № 11 (33). URL: https://7universum.com/ru/med/archive/item/3859 (дата обращения: 15.11.2024).

Прочитать статью:

Keywords: familial adenomatous polyposis, APC gene, the nucleotide sequence, mutation

АННОТАЦИЯ

В работе представлены мутации в гене АРС, выявленные на российской выборке пациентов с семейным аденоматозным полипозом. Выяснена характеристика этих мутаций и распределение их по гену. Рассмотрен возможный механизм образования наиболее часто повторяющихся в различных популяциях мутаций в кодонах 1061 (1061del5) и 1309 (1309del5). Также Проведен анализ встречаемости этих мутаций по популяциям. В значительном числе случаев среди мутаций de novo обнаруживается мутация 1309del5. Эта мутация является также одной из наиболее частых и среди соматических мутаций в гене АРС. Эти данные указывают в пользу предположения, что последовательность, включающая кодон 1309, является «горячей» точкой мутации. Хотя найденные нами мутации распределены по всему гену, имеются узкие участки, где плотность мутаций наибольшая. На этих участках по данным литературы выявлены и другие мутации. В работе рассмотрены структурные особенности ДНК в таких участках, предрасполагающих к образованию делеций. Изучение характеристик мутаций на выборках из разных популяций позволит получить фундаментальную информацию по возникновению и распространению мутаций, их связи с клиническими проявлениями в составе разных генотипов. Требуют исследования характеристики и молекулярные механизмы происхождения так называемых «новых» мутаций, в значительном числе обнаруживаемых в различных популяциях.

ABSTRACT

The paper presents a mutation in the gene APC, identified in the Russian sample of patients with familial adenomatous polyposis. The characteristic of these mutations and their distribution by the gene where identified. A possible mechanism of the origin of the most frequently repeated mutations is described. An analysis of the mutation occurrence in populations also held. In a significant number of cases mutation 1309del5 was detected de novo. This mutation is also one of the most frequent among somatic mutations in APC. These data indicate for the assumption that the sequence comprising codon 1309 is a "hot spot" of mutations. Although we found mutations distributed throughout the gene, it is sites with the highest density of mutations. According to the literature in these sites other mutations were identified also. The paper discusses the structural features of DNA in these areas, predisposing for the deletion formation. The study of mutation characteristics on samples from different populations will provide fundamental information on the occurrence and distribution of mutations, their relationship with clinical manifestations within different genotypes. The study of characteristics and molecular mechanisms of the origin of the so-called 'new' mutations is required.

Ген APC (Adenomatous Polyposis Coli gene) является геном-супрессором опухолевого роста. Функциональные последствия, вызванные мутациями в гене АРС, указывают на ключевую роль этого гена в регуляции клеточного роста в эпителии толстой кишки и в других тканях. Показана прямая роль гена АРС в задержке S и G2 фазы клеточного цикла в клетках карциномы толстой кишки человека [17, с.12].

Ген АРС экспрессируется во многих тканях. В клетках эпителия толстой кишки белок гена АРС играет существенную роль в:

1. контроле клеточного цикла (Wnt биохимический путь);

2 межклеточной адгезии и регуляции клеточной миграции.

Мутации в гене АРС приводят к развитию семейного аденоматозного полипоза толстой кишки. Клинически САП проявляется образованием сотен и тысяч аденоматозных полипов в толстой кишке, которые при классическом фенотипе обычно появляются в юности или в 3 декаде жизни [1, с. 10]. Без лечения к 40 годам обычно развивается РТК. Средний возраст развития колоректальных карцином при САП составляет около 30 - 35 лет, что на 30 лет раньше, чем в общей популяции. Мутации данного гена приводят почти к 100% риску возникновения заболевания.

Ген АРС находится на хромосоме 5, участок 5q21, имеет несколько транскриптов, которые являются тканеспецифичными [12, с.12]. Транскрипт гена АРС-001 ENST00000257430.8 кодирует белок 2843 аминокислотных остатка и состоит из 16 экзонов, 1 экзон некодирующий, 2-15 небольшие экзоны, 16 самый протяженный экзон, составляющий 3/4 кодирующей последовательности.

За прошедший после выделения гена период накоплена значительная информация о наследуемых мутациях в гене АРС [7, с. 11]. Известно, в частности, что мутации распределены по всему гену. Большинство наследуемых мутаций в гене АРС (около 90%) являются мутациями сдвига рамки считывания или нонсенс-мутациями. В результате этих мутаций образуется укороченный белок с нарушенной функцией. В наибольшем числе представлены делеции
1-5 пар оснований (50 – 60%), около трети всех мутаций составляют точковые нонсенс-мутации и несколько процентов приходится на небольшие вставки. Делеции отдельных экзонов, потеря всего гена и цитогенетически детектируемые делеции, захватывающие регион гена АРС, по данным литературы, составляют около 5% от обнаруженных мутаций этого гена [3, c.11].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Образцы крови получены из государственного научного Центра колопроктологии МЗ РФ. Группу пациентов образовали 65 человек с САП. У 12 пробандов не было семейной истории полипоза толстой кишки. Диагноз САП подтвержден гистологически у всех пробандов.

ДНК выделяли из лимфоцитов периферической крови стандартным методом. [21, c.13]. ПЦР проводилась для всех кодирующих участков гена АРС. Определение мутантных фрагментов проводили первоначально с помощью конформационно-чувствительного электрофореза с последующим подтверждением наличия мутации путем секвенирования.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В исследуемой группе больных выявлено 37 мутаций в гене АРС, что составляет 57%. Характеристики мутаций приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Мутации, выявленные в российской популяции пациентов с семейным аденоматозным полипозом

№пациента	Обозначение мутации	Изменение нуклеотидного состава
36	R232X	CGA/TGA
66	Q247X	CAG/TAG
13	Q541X	CAG/TAG
102	621-622del4	delTTAC
88	688delA	delA
50	790delAG	delAG
47	R805X	CGA/TGA
42	974delGT	delGT
19,75,93,48,105	1061del5	delACAAA
96	S1068X	TCA/TAA
54	1152delA	delA
33	1155del5	delAAGAA
39	1156delAA	delAA
32	1192delA	delA
45,46,20,49,58,64,103	1309del5	delAAAGA
104	S1356X	TCA/TGA
65	1310insA	insA
15	1319delCC	delCC
18	1331delG	delG
72	S1503X	TCA/TAA
31	1515insT	insT
11	T1556S	ACT/AGT
12	1580del4	delATTT
97	P1780S	CCA/TCA
79	2023delG	delG
30	T2160A	ACA/GCA
99	S2621C	TCT/TGT

Среди выявленных мутаций только две мутации повторялись. Повторяющимися в нашей выборке были мутации 1309del5 и 1061del5. Мутация 1309del5 обнаружена у 7 (20%) пробандов, мутация 1061del5 – у 5 (13%) пациентов. Эти мутации являются наиболее частыми наследуемыми мутациями и в других популяциях. Мутации 1061del5 (с. 3183-3187 del ACAAA) и 1309del5 (с.3927-3931 del AAAGA) составляют до трети всех наследуемых мутаций в гене АРС [14, c. 12].

Около 70% семей в нашей выборке имеют свои собственные уникальные мутации. Спектры мутаций, полученные на выборках из разных популяций, отличаются существенным разнообразием. Доля новых мутаций в выборках из разных популяций составляет в основном 25-65% спектра [27, c.13]. Как видно из рис. 1 мутации распределены между кодонами 200 и 1600 и редко обнаруживаются за кодоном 1600.

Рисунок 1. Распределение мутаций по гену АРС

Чаще всего в нашей выборке встречаются небольшие делеции нуклеотидов (две трети всех мутаций). С частотой примерно на порядок меньше встречаются вставки нуклеотидов. На втором месте по частоте встречаемости находятся мутации, связанные с заменой нуклеотида и приводящие к образованию стоп-кодона. В целом, 90% спектра составили мутации, вследствие которых образуется укороченный белок, и только 10% были миссенс-мутациями.

Механизм образования делеций размером в несколько нуклеотидов обычно связывают с ошибками репликации, которые наиболее часто происходят в участках ДНК с определенными особенностями структуры, такими, как повторы нуклеотидов [14, c.12]. Размер повторяющегося элемента и некоторые другие особенности структуры ДНК определяют и размер делеции. Последовательность, включающая кодон 1309, является «горячей» точкой мутации. Делеция AAAGA (нуклеотиды 3927-3931) обнаружена в последовательности ATAAAAGAAAAGATT (GAA - кодон 1309). Эта последовательность нуклеотидов содержит прямой повтор. Делеции часто наблюдаются в последовательностях, содержащих несколько копий прямого повтора [25, c.13]. Это явление объясняют «проскальзыванием» матричной нити ДНК после синтеза первой копии прямого повтора во время репликации. Другая часто повторяющаяся мутация 1061del5 обусловлена делецией 5 пар оснований ACAAA (нуклеотиды 3183-3187). Фрагмент последовательности ДНК ATAAAACAAAGT в окрестности этой мутации включает повторяющийся мотив делетируемых нуклеотидов, в связи с чем возможно образование делеции по аналогичному механизму.

Частота мутации 1309del5 в Европе варьирует в пределах 8-20% от всех мутаций в гене АРС [8, c.11; 10, c.11; 28, c.13]. В России частота этой мутации составила 19% [2, c.11]. В то же время, в Сингапуре эта мутации встречалась в 36% случаев [6, c.11]. Интересно, что мутация 1309del5 не была обнаружена в Испании и Португалии [20, c.13; 11, c.11], а также в Австралии [22, c.13]. Эти данные могут свидетельствовать о неоднородном распределении делеции 1309del5 по популяциям.

Подобная картина наблюдается и для другой часто повторяющейся мутации – делеции 5 пар оснований, включающей кодон 1061. В выборках больных из разных популяций ее частота в основном находится в пределах от 3% до 13% спектра мутаций в гене АРС [2, c.11; 8, c.11; 28, c.13; 18, c.12; 10, c.11; 22, c.13; 9, c.11; 15, c.12]. Исключением в Европе, как и в случае мутации 1309del5, являются Испания и Португалия, где эта мутация не была обнаружена [20, c.13; 11, c.11]. Мутация 1061del5 не была выявлена и в Сингапуре, где частота делеции 1309del5 была наибольшей [6, c.11]. В Австралии, при отсутствии в выборке больных мутации 1309del5, мутация 1061del5 составила около 10% от обнаруженных мутаций [20, c.13].

Следовательно, в ряде популяций частоты мутаций 1061del5 и 1309del5 в выборках больных заметно различаются, хотя в большинстве европейских стран частоты этих мутаций схожи.

Доля мутаций с доказанным образованием de novo составляет 7 - 10% [19, c.12; 4, c.11]. Указанная частота может быть выше, так как не во всех случаях, предполагаемых на основании семейной истории, образование мутаций de novo может быть доказано из-за отсутствия возможности получения образцов ДНК родственников пробанда. По некоторым оценкам, частота мутаций de novo в гене АРС может составлять до 25% [19, c.12; 15, c.12]. В значительном числе случаев среди мутаций de novo обнаруживается мутация 1309del5. Например, среди мутаций, образование de novo которых было доказано, ее доля в Германии составила 45% [4, c.11]. Среди всех мутаций 1309del5 образование de novo было найдено в 35% случаев [8, c.11; 6, c.11]. Мутация 1309del5 является также одной из наиболее частых и среди соматических мутаций в гене АРС [5, c.11]. Эти данные указывают в пользу предположения, что последовательность, включающая кодон 1309, является «горячей» точкой мутации.

Значительная доля новых мутаций может указывать на их образование de novo. Многие обнаруженные нами уникальные мутации образовались в “горячих точках”, где по данным литературы найдены различные другие мутации. Хотя найденные нами мутации распределены по всему гену, имеются узкие участки, где плотность мутаций наибольшая. Такими участками в нашей работе являются последовательности в районе кодонов 1061-1068; 1152-1192; 1309-1331 и 1503-1580. Например, в нашей выборке обнаружены делеции 1152delA, 1156delAA и 1155delAAGAA. При анализе данных литературы оказалось, что в этом участке находятся и другие делеции: 1153delTGAA [22, c.13], 1156delAAGA [14, c.12], 1157delGAGA [16, c.12], 1157delA [15, c.12]. На рис.2 приведена нуклеотидная последовательность в районе кодонов 1151-1157 гена АРС.

Рисунок 2. Известные и новые мутации в районе кодонов 1152-1157 в гене АРС

Рядом с нуклеотидной последовательностью обозначены перечисленные мутации. Красным цветом обозначены мутации, найденные нами, синим цветом – известные по данным литературы. Эта последовательность содержит микросателлитный повтор GAA и включает семь динуклеотидов GA, что увеличивает вероятность ошибок ДНК-полимеразы во время репликации ДНК. В этой связи интересно отсутствие в данном фрагменте ДНК тринуклеотидных делеций. Возможно, такие делеции, не вызывающие сдвига рамки считывания, не приводят к существенному возрастанию риска САП и поэтому не присутствуют в выборках больных. В то же время, найденная нами делеция 1155delAAGAA оказалась еще дважды представленной - в выборках больных в Англии и Израиле [9, c.11]. Последовательность нуклеотидов в районе делеции AAGAA можно представить как частично перекрывающийся прямой повтор, который может увеличивать вероятность образования такой делеции. Мутация 1156delAAGA [14, c.12] представляет собой такую же делецию, укороченную на один нуклеотид и сдвинутую по положению в гене. Мутация 1157delGAGA была обнаружена в двух выборках из разных популяций [16, c.12; 26, c.13] и повышенная вероятность ее образования может быть обусловлена насыщенностью данного участка ДНК динуклеотидами GA.

В некоторых случаях вблизи найденных нами уникальных делеций мы не нашли в базах данных и в литературе других делеций или вставок (688delA, 2023delG). Это обстоятельство может указывать на отсутствие структурных особенностей ДНК в таких участках, предрасполагающих к образованию делеций. Действительно, при анализе нуклеотидной последовательности в окрестности таких делеций нами не было выявлено повторяющихся элементов или структур, способных к образованию шпилек.

Среди точковых мутаций в гене АРС, по некоторым данным, более половины случаев составляет замена нуклеотида С на Т [13, c.12]. CpG динуклеотид часто содержит метилированный цитидин и подвергается спонтанному дезаминированию с относительно большой частотой, что может объяснить указанную замену [23, c.13].

Механизм мутирования CpA на TpA и CpT на TpT не известен. Однако считается, что наиболее частая ошибка ДНК полимеразы – это неправильное спаривание G с Т с отсутствием репарации этой ошибки [24, c.13]. Возможно, таким образом образуются мутации CpA на TpA и CpT на TpT.

Определение спектра мутаций в различных популяциях важно как с точки зрения фундаментальных знаний об особенностях мутационного процесса в разных популяциях, так и для решения практических задач медицинской генетики. Изучение характеристик мутаций на выборках из разных популяций позволит получить фундаментальную информацию по возникновению и распространению мутаций, их связи с клиническими проявлениями в составе разных генотипов. Требуют исследования характеристики и молекулярные механизмы происхождения так называемых «новых» мутаций, в значительном числе обнаруживаемых в различных популяциях.

Список литературы:

1. Казубская Т.П. Редкие наследственные синдромы, ассоциированные с полипозом и развитием злокаче-ственных опухолей / Т.П. Казубская, В.М. Козлова, М.Г. Филиппова, Е.И. Трофимов, Н.Ф. Белев, И.Н. Со-колова, Р.И. Тамразов, А.И. Павловская, Т.Т. Кондратьева // Архив патологии. – 2016. – Т. 78, № 2. – С. 10–18.
2. Музаффарова Т.А. Новые мутации в гене АРС при семейном аденоматозном полипозе: обнаружение, ха-рактеристика и анализ / Т.А. Музаффарова, Н.И. Поспехова, И.Ю. Сачков, А.М. Кузьминов, Е.К. Гинтер,
А.В. Карпухин // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. – 2005. – Т.139. – С.334–336.
3. Aretz S. et al. Large submicroscopic genomic APC deletions are a common cause of typical familial adenomatous polyposis // J Med Genet – 2005. – V.42. – P.185–192.
4. Aretz S., Uhlhaas S., Caspari R., et al. Frequency and parental origin of de novo APC mutations in familial ade-nomatous polyposis// Eur. J. Hum.Gen. – 2003. – V.12, №1. – P.52–58.
5. Beroud C, Soussi T. APC gene: Database of germline and somatic mutations in human tumors and cell lines // Nu-cleic Acids Res. – 1996. – V.24. – P.121–124.
6. Cao X., Eu K.W., Seow-Choen F., Zao Y., Cheah P.Y. APC mutation and phenotypic spectrum of Singapore famil-ial adenomatous polyposis patients // Eur. J. Hum. Genet. – 2000. – V.8, №1. – P.42–8.
7. Fokkema I.F. et al. 2011. LOVD v.2.0: the next generation in gene variant databases. Hum Mutat 32, 557–563.
8. Friedl W., Caspari R., Sengteller M., et al. Can APC mutation analysis contribute to therapeutic decisions in familial adenomatous polyposis? Experience from 680 FAP families // Gut. – 2001. – V.48. – P.515–521.
9. Gavert N., Yaron Y., Naiman T., et al. Molecular analysis of the APC gene in 71 Israeli families: 17 novel muta-tions // Hum. Mut. Mutation in Brief. Online. – 2002. – V.508. – P.1–7.
10. Hutter P.,Rey-Berthod C., Chappuis P.O., et al. Molecular and clinical characteristics in 32 families affected with familial adenomatous polyposis // Hum. Mutat. – 2001. – V.18, № 6. – P.550.
11. Isidro G., Laranjeira F., Pires A., et al. Germline MUTYH (MYH) mutations in Portuguese individuals with multiple colorectal adenomas // Hum. Mut. Mutation in Brief. Online. – 2004. – V.753. – P.1–7.
12. Kiyoshi Yamaguchi, Satoshi Nagayama, Eigo Shimizu, Mitsuhiro Komura, Rui Yamaguchi, Tetsuo Shibuya, Masami Arai, Seira Hatakeyama, Tsuneo Ikenoue, Masashi Ueno, Satoru Miyano, Seiya Imo-to, and Yoichi Furukawa. Reduced expression of APC-1B but not APC-1A by the deletion of promoter 1B is re-sponsible for familial adenomatous polyposis // Sci Rep – 2016. – V.6. – P.26011.
13. Mihalatos M., Danielides I., Belogianni J., et al. Novel mutations of the APC gene in familial adenomatous polypo-sis in Greek patients // Cancer Genetics and Cytogenetics. – 2003. – V.141. – P.65–70.
14. Miyoshi Y., Ando H., Nagase H., et al. Germ-line mutations of the APC gene in 53 familial adenomatous polyposis patients // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1992. – V.89. – P.4452–4456.
15. Moisio A-L., Järvinen H., Peltomäki P. Genetic and clinical characterization of familial adenomatous polyposis: a population based study // Gut. – 2002. – V.50. – P.845–850.
16. Norheim Andersen S., Løvig T., Fausa O., Rognum T.O. Germline and somatic mutations in exon 15 of the APC gene and K-ras mutations in duodenal adenomas in patients with familial adenomatous polyposis // Scand J Gas-troenterol. –1999. – Jun; 34(6). – P.611–7.
17. Olmeda D., Castel S., Vilaro S., Cano A. Beta-catenin regulation during the cell cycle: implications in G2/M and apoptosis // Mol. Biol. Cell. – 2003. – V.14. – P.2844–2860.
18. Ponz de Leon M., Benatti P., Percesepe A., et al. Clinical features and genotype-phenotype correlations in 41 Ital-ian families with adenomatosis coli // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. – 1999. – V.31. – P. 850–60.
19. Ripa R., Bisgaard M.L., Bülow S. and Nielsen F.C. De novo mutations in familial adenomatous polyposis (FAP) // Eur. J. Hum. Gen. – 2002. – V.10. – P.631–637.
20. Ruiz-Ponte C., Vega A., Conde R., Barros F., Carracedo A. The Asp1822Val variant of the APC gene is a common polymorphism without clinical implications // JMG. – 2001. – V.38. – P.1–3.
21. Sambrook J., Fritch E.F., Maniatis T. Molecular cloning: a laboratory manual, 2nd edn. Cold Spring Harbor Labora-tory, Cold Spring Harbor, NY. – 1989.
22. Scott R.J., Meldrum C., Crooks R., et al. Familial adenomatous polyposis: more evidence for disease diversity and genetic heterogeneity // Gut. – 2000. – V. 48. – P. 508–514.
23. Sved J., Bird A. The expected equilibrium of the CpG dinucleotide in vertebrate genomes under a mutation model // Proc. Natnl. Acad. Sci. USA. – 1990. – V. 87. – P.4692–6.
24. Topal M.D. & Fresco J.R. Complementary base pairing and the origin of substitution mutations // Nature. – 1976. – P.285–289.
25. Trinh T.Q. & Snider R.R. Preferential DNA secondary structure mutagenesis in the lagging strand of replication in E. coli// Nature. – 1991. – P.544–547.
26. Vandrovcova J., Sterkova J., Kebrdlova V., and Kohoutova M. // Hum. Mut. Mutation in Brief. Online. – 2004. – V.695. – P.1–8.
27. Vieira J, Pinto C, Afonso M et all. Identification of previously unrecognized FAP in children with Gardner fibroma // Eur J Hum Genet. – 2014. – Jul 30, doi 10.1038/eihg.2014.144.
28. Wallis Y.L., Morton D.G., McKeown C.M., Macdonald F. Molecular analysis of the APC gene in 205 families: ex-tended genotype-phenotype correlations in FAP and evidence for the role of APC amino acid changes in colorectal cancer predisposition // J. Med. Genet. – 1999. – V.36. – P.14–20.

References:

1. Kazubskaya T.P. Rare hereditary syndromes associated with polyposis and the development of malignant tumors. Arkhiv patologii [Archives of pathology]. 2016, Vol.78, no.2, pp. 10-18 (In Russian).
2. Muzaffarova T.A. New mutations in APC gene in familial adenomatous polyposis: detection, characterization and analysis. Biull. Eksp. Biol. Med. [Bull. Exp. Biol. Med]. 2005. Vol.139, pp. 334-336 (In Russian).
3. Aretz S. et al. Large submicroscopic genomic APC deletions are a common cause of typical familial adenomatous polyposis. J Med Genet. 2005. V.42. P.185–192.
4. Aretz S., Uhlhaas S., Caspari R., et al. Frequency and parental origin of de novo APC mutations in familial ade-nomatous polyposis. Eur. J. Hum.Gen. 2003. V.12, №1. P.52–58.
5. Beroud C, Soussi T. APC gene: Database of germline and somatic mutations in human tumors and cell lines. Nu-cleic Acids Res. 1996. V.24. P.121–124.
6. Cao X., Eu K.W., Seow-Choen F., Zao Y., Cheah P.Y. APC mutation and phenotypic spectrum of Singapore famil-ial adenomatous polyposis patients. Eur. J. Hum. Genet. 2000. V.8, №1. P.42–8.
7. Fokkema I. F. et al. 2011. LOVD v.2.0: the next generation in gene variant databases. Hum Mutat 32, 557–563.
8. Friedl W., Caspari R., Sengteller M., et al. Can APC mutation analysis contribute to therapeutic decisions in familial adenomatous polyposis? Experience from 680 FAP families. Gut. 2001. V.48. P.515–521.
9. Gavert N., Yaron Y., Naiman T., et al. Molecular analysis of the APC gene in 71 Israeli families: 17 novel muta-tions. Hum. Mut. Mutation in Brief. Online. 2002. V.508. P.1–7.
10. Hutter P., Rey-Berthod C., Chappuis P.O., et al. Molecular and clinical characteristics in 32 families affected with familial adenomatous polyposis. Hum. Mutat. 2001. V.18, № 6. P.550.
11. Isidro G., Laranjeira F., Pires A., et al. Germline MUTYH (MYH) mutations in Portuguese individuals with multiple colorectal adenomas. Hum. Mut. Mutation in Brief. Online. 2004. V.753. P.1–7.
12. Kiyoshi Yamaguchi, Satoshi Nagayama, Eigo Shimizu, Mitsuhiro Komura, Rui Yamaguchi, Tetsuo Shibuya, Masami Arai, Seira Hatakeyama, Tsuneo Ikenoue, Masashi Ueno, Satoru Miyano, Seiya Imoto, and Yoichi Fu-rukawa. Reduced expression of APC-1B but not APC-1A by the deletion of promoter 1B is responsible for familial adenomatous polyposis. Sci Rep. 2016. V.6. P.26011.
13. Mihalatos M., Danielides I., Belogianni J., et al. Novel mutations of the APC gene in familial adenomatous polypo-sis in Greek patients. Cancer Genetics and Cytogenetics. 2003. V.141. P.65–70.
14. Miyoshi Y., Ando H., Nagase H., et al. Germ-line mutations of the APC gene in 53 familial adenomatous polyposis patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V.89. P.4452–4456.
15. Moisio A-L., Järvinen H., Peltomäki P. Genetic and clinical characterization of familial adenomatous polyposis: a population based study. Gut. 2002. V.50. P.845–850.
16. Norheim Andersen S., Løvig T., Fausa O., Rognum T.O. Germline and somatic mutations in exon 15 of the APC gene and K-ras mutations in duodenal adenomas in patients with familial adenomatous polyposis. Scand J Gas-troenterol. 1999. Jun; 34(6). P.611–7.
17. Olmeda D., Castel S., Vilaro S., Cano A. Beta-catenin regulation during the cell cycle: implications in G2/M and apoptosis. Mol. Biol. Cell. 2003. V.14. P.2844–2860.
18. Ponz de Leon M., Benatti P., Percesepe A., et al. Clinical features and genotype-phenotype correlations in 41 Ital-ian families with adenomatosis coli. Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. V.31. P. 850–60.
19. Ripa R., Bisgaard M.L., Bülow S. and Nielsen F.C. De novo mutations in familial adenomatous polyposis (FAP). Eur. J. Hum. Gen. 2002. V.10. P.631–637.
20. Ruiz-Ponte C., Vega A., Conde R., Barros F., Carracedo A. The Asp1822Val variant of the APC gene is a common polymorphism without clinical implications. JMG. 2001. V.38. P.1–3.
21. Sambrook J., Fritch E.F., Maniatis T. Molecular cloning: a laboratory manual, 2nd edn. Cold Spring Harbor Labora-tory, Cold Spring Harbor, NY. 1989.
22. Scott R.J., Meldrum C., Crooks R., et al. Familial adenomatous polyposis: more evidence for disease diversity and genetic heterogeneity. Gut. 2000. V. 48. P. 508–514.
23. Sved J., Bird A. The expected equilibrium of the CpG dinucleotide in vertebrate genomes under a mutation model. Proc. Natnl. Acad. Sci. USA. 1990. V. 87. P. 4692–6.
24. Topal M.D. & Fresco J.R. Complementary base pairing and the origin of substitution mutations. Nature. 1976. P. 285–289.
25. Trinh T.Q. & Snider R.R. Preferential DNA secondary structure mutagenesis in the lagging strand of replication in E. coli. Nature. 1991. P.544–547.
26. Vandrovcova J., Sterkova J., Kebrdlova V., and Kohoutova M. Hum. Mut. Mutation in Brief. Online. 2004. V.695. P. 1–8.
27. Vieira J, Pinto C, Afonso M et all. Identification of previously unrecognized FAP in children with Gardner fibroma. Eur J Hum Genet. 2014. Jul 30, doi 10.1038/eihg. 2014. 144.
28. Wallis Y.L., Morton D.G., McKeown C.M., Macdonald F. Molecular analysis of the APC gene in 205 families: ex-tended genotype-phenotype correlations in FAP and evidence for the role of APC amino acid changes in colorectal cancer predisposition. J. Med. Genet. 1999. V.36. P. 14–20.

Информация об авторах

Музаффарова Татьяна Александровна

К.м.н., старший научный сотрудник, ФГБНУ Медико-генетический научный центр, 115478, Россия, Москва, улица Москворечье, дом 1

Muzaffarova Tatiana

Candidate of Medical Sciences, Senior research scientist, Federal State Budgetary Institution «Research Centre for Medical Genetics», 115478, Russia, Moscow, Moskvorechie St., 1

Карпухин Александр Васильевич

профессор, заведующий лабораторией молекулярной генетики сложно наследуемых заболеваний, ФГБНУ Медико-генетический научный центр, 115478 Россия, Москва, улица Москворечье, дом 1

Karpuhin Alexander

Doctor of Biological Sciences, Professor, Head of the Laboratory of Molecular Genetics Federal State Budgetary Institution «Research Centre for Medical Genetics», 115478, Russia, Moscow, Moskvorechie St., 1