Оптимизация процесса плучения субстанции 2-Ацетиламинобензимидазола

АННОТАЦИЯ

Разработан метод анализа субстанции 2-Ацетиламинобензимидазола. Выявлены основные факторы, влияющие на процесс получения фармакопейной субстанции препарата, проведена оптимизация процесса, составлена математическая модель, рассчитано регрессионное уравнение, найдены оптимальные параметры факторов.

ABSTRACT

The analyzing method of 2-acetylaminobenzimidazole substance has been developed. The main factors affecting to the obtaining process of the pharmacopoeia substance of the drug from technical raw materials are identified, the process is optimized, a mathematical model is compiled, a regression equation is calculated, and the optimal factor parameters are found.

Ключевые слова: гельминтоз, оптимизация, уголь активированный, сорбент, фильтрация, 2-Ацетиламинобензимидазол, факторы, уравнение.

Keywords: helmintose, optimization, activated charcoal, sorbent,  filtration, 2-acetylaminobenzimidazole substance,  factors, regression equation.

Введение. Одной из важных проблем для борьбы с паразитами в сельском хозяйстве и медицине является создание высокоэффективных средств защиты. Особенно широкое распространение имеют кишечные паразитарные заболевания. Основными требованиями, предъявляемыми к новым антигельминтным препаратам следует считать высокий терапевтический индекс, широкий спектр действия, простоту назначения, в частности, лечение одной дозой и стабильность препарата в лекарственных формах [1].

2-Ацетиламинобензимидазол белого или белого с кремоватым оттенком цвета мелкокристаллический порошок без запаха, легко растворим в ледяной уксусной кислоте, мало растворим в хлороформе и ацетоне, практически не растворим в воде и в 96%-ном спирте. Имеет температуру плавления 282-284⁰С. Молекулярная масса 175,187. [2].

Для качественной и количественной оценки влияния ряда факторов на исследуемую реакцию была создана ее математическая модель методом Бокса-Уилсона, с помощью которой определены оптимальные условия получения максимального выхода продукта [3]. Исходя из результатов исследований были выбраны факторы составления математической модели и установлены для них основные уровни и интервалы варьирования, представленные в таблице 1.

Таблица 1.

Уровни основных факторов и интервалы их варьирования

Х₁ – Температура реакции, ⁰С.

Х₂ – Продолжительность реакции, мин.

Х₃ – Соотношение 2-БМК /СН₃СООН, моль.

В качестве параметра оптимизации был выбран выход 2-ацетиламинобензимидазола. Для оптимизации использован полно факторный эксперимент-2³.

Нами был разработан метод анализа субстанции 2-ацетиламинобензимидазола.

На основании изучения физико-химических свойств предложена спектрофотометрическая методика определения основного вещества в 2-ацетиламинобензимидазола. Определение проводят при длине волны 294 нм. Содержание 2-ацетиламинобензимидазола рассчитывают в сравнении с раствором стандартного образца 2-ацетиламинобензимидазола. Для определения качества препарата внесены следующие показатели: подлинность, температура плавления, посторонние вещества (примеси), потеря в массе при высушивании, сульфатная зола и тяжелые металлы. Определение подлинности 2-ацетиламинобензимидазола проводят методом УФ и ИК-спектроскопии. Посторонние вещества в субстанции определяют хроматографированием раствора 2-ацетиламинобензимидазола на тонком слое силикагеля на пластинках силуфол (silufol) или сорбфил. Проявитель УФ-лампа или пары йода. Полученный продукт охарактеризован методом ЯМР-¹Н ¹³С спектроскопия.

Матрица планирования по проведенному полному факторному эксперименту и данные опытов представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Матрица планирования и результаты эксперимент

Экспериментальная часть

Для получения 2-ацетиламинобензимидазола к указанной количестве 2-метоксикарбониламинобензимидазола (2-БМК) добавляли ледяной уксусной кислоты (ρ= 1,0498 г/см³). Реакционной смесь нагревали на масляной бане при указанной температуре кипения ледяной уксусной кислоты в течение восьми часов.

Затем отгоняли 0,4 часть ледяной уксусной кислоты и реакционную смесь оставляли на 10 часов при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отфильтровали, сушили и получили 5,7 г 2-АЦБ (выход 61,9 %). Фильтрат отгоняли досуха, продукт дополнительно очищали перекристаллизацией в этиловым спирте в присутствии активированного угля. Получили дополнительно 3,3 г 2-АЦБ (выход 35,9%). Обшей выход составил 97,8%.  

По данным эксперимента рассчитали математическую модель процесса:

Y= b₀+ b₁x₁+b₂x₂+b₃x₃

где b₀, b₁, b₂, b₃, – коэффициенты регрессии неполного квадратного уравнения.

Y =91,8 -1,43Х₁ +4,21Х_{2 -}1,18Х₃

Однородность дисперсии проверяли по критерию Кохрена: G = 0,18. Полученный результат соответствует условиям формулы. Дисперсии однородны.

Результаты статистического анализа (табл. 3) показали, что математическая модель адекватна и значимым коэффициентом является b₂.

Таблица 3.

Результаты статического анализа

Однородность дисперсии проверяли по критерию Кохнера:

G_on=0,18<0,68= G_табл

Дисперсии однородны.

Число степеней свободы вычисляли по формуле

f = N – (K+1) = 8 – (3+1) = 4

Вычисляли среднюю дисперсию воспроизводимости:

Дисперсию адекватности:

Адекватность уравнения была проверена по критерию Фишера:

F_табл = (3,8) = 4,1 – модель адекватна  F_on = 0,284 < 4,1= F_табл

Вычисляли доверительный интервал по формуле:

Коэффициент Стьюдента: t_табл = 2,306

∆b_i = t ∙ S  = 2,306 ∙ 0,73 = 1,68

Из сравнения доверительного интервала с коэффициентами регрессии уравнения следует, что на значение параметра оптимизации влияют:

Таблица 4.

Значимость коэффициентов

Как видно из таблица 4 значимым оказался фактор Х₂, что вполне объяснимо.

По количественному вкладу факторы располагаются в следующем порядке: Х₁ <Х₂> Х₃.

Из коэффициентов регрессии уравнения после расчета доверительного интервала (b_i = 1,68) установили, что основным фактором, влияющим на процесс, является продолжительность реакции.

Статистический анализ (F_эк= 0,28 <F_табл = 3,8) показал, что математическая модель адекватна. Крутое восхождение не проводили.

Данные экспериментов показывают, что область оптимума достигнута в условиях опыта №2 (табл. 5).

Таким образом, на основании проведенной оптимизации процесса установлено, что основным фактором, влияющим на процесс является продолжительность реакции. Найденные оптимальные условия были воспроизведены на крупно-лабораторной установке, где 2-ацетиламинобензимидазол получен с 95% выходом и содержанием не менее 98% основного вещества.

Выводы

Изучено влияние основных факторов (соотношение исходных компонентов, температура и время проведения реакции), на процесс получения 2-ацетиламинобензимидазола.

На основании проведенных исследований разработана технологическая схема получения препарата 2-ацетиламинобензимидазола.

Для качественного и количественного анализов целевого продукта разработан спектрофотометрический метод анализа.

Процесс получения препарата 2-ацетиламинобензимидазола отработан на лабораторных установках Института химии растительных веществ АН РУз.

Список литературы:
1. Саидов С.С., Зиядуллаев М.Э., Хван А.М., Абдуразаков А.Ш. Реакция переацилирования 2-метоксикарбониламинобензимидазола в присутствии катализаторов. Материалы Международной конференции. «Современный инновации: Химия и химическая технология ацетиленовых соединений. Нефтехимия. Катализ». - Ташкент, 2018. -С.209.
2. Саидов С.С. Оптимизация процесса получения 2-ацетиламинобензимидазола. Научно-практической конференции молодых ученых посвященной 110-летию академика С.Ю. Юнусова. «Актуальные проблемы химии природных соединения». - Ташкент, 2019. – С. 80.
3. Каримов Р.К., Зухурова Г.В., Хван А.М., Садиков Т. Оптимизация процесса получения фармакопейной субстанции азинокса. // Фармацевтический журнал. Ташкент 2016. -С.82-85.