РЕАКЦИИ п-ТОЛУИДИНА С ГЛИКОЛЕМ, ДИГЛИКОЛЕМ, САЛИЦИЛОВОЙ И ПИКОЛИНОВОЙ КИСЛОТАМИ

АННОТАЦИЯ

Синтезированы четвертичные аммониевые соли п-толуидина с гликолевой, дигликолевой, салициловой и пиколиновой кислотами. Изучено влияние приро-ды растворителя на ход реакций и сопоставлены полученные результаты. Установлено, что Н-протонирование ароматических аминов с образованием четвертичных аммониевых солей происходит при комнатной температуре в полярных органических растворителях. Определены физические константы синтезированных солей, изучена и подтверждена их структура методами ИК- и ¹Н ПМР, рентгеноструктурной спектроскопии.

ABSTRACT

Quaternary ammonium salts of p-toluidine with glycol, diglycol, salicylic and picolinic acids have been synthesized. The influence of the nature of the solvent on the course of reactions was studied and the results obtained in reactions carried out in various solvents were compared. It has been established that N-protonation of aromatic amines with the formation of quaternary ammonium salts occurs at room temperature in polar organic solvents. The physical constants of the synthesized salts were determined, their structure was studied and confirmed by IR and ¹H NMR methods, and X-ray diffraction spectroscopy.

Ключевые слова: п-толуидин, гликолевая кислота, дигликолевая кислота, салициловая кислота, пиколиновая кислота, ароматический амин, четвертичные аммониевые соли, N -протонирование, органический растворитель.

Keywords: p-toluidine, glycolic acid, diglycolic acid, salicylic acid, picolinic acid, aromatic amine, quaternary ammonium salts, N-protonation, organic solvent.

Как известно, реакции амидирования карбоновых кислот и аминов первоначально протекают с образованием четвертичных аммониевых солей в качестве промежуточного продукта в результате протонирования атома азота аминогруппы протоном кислоты [1-4]. Однако эти соли рассматривались как промежуточные вещества и их свойства и способы получения не изучались. В последние годы возрастает интерес к свойствам и методам синтеза четвертич-ных аммониевых солей. Например: из 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и различных алифатических, алициклических, ароматических и гетероцикличес-ких аминов синтезировано двенадцать новых четвертичных аммониевых солей и полученные соли были охарактеризованы различными физико-химическими методами, такими как ИК, ПМР и рентгеновская кристаллография (9 солей из 12) [5]. Также были синтезированы про-тонированные соли аммония следующих биологически активных карбоновых кислот - никотиновой (1), ко-ричной (2), бензоиновой (3), салициловой (4), оксалатной (5), малоновой (6), ян-тарной (7), яблочной (8), лимонной (9) с триэтаноламином синтезированы с выходами более 90% и изучена их структура методами ИК-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа [6].

В настоящее время большая часть синтезированных солей широко исполь-зуется в медицине и сельском хозяйстве. Ученые использовали ионные жидкости протонированных аминов в качестве средства получения изобра-жений с высоким разрешением в МРТ-сканере и обнаружили, что они значи-тельно улучшают качество изображения в областях гиперинтенсивности или отека Т2 [7]. Обнаружено, что соли триэтаноламмония и трис-(гидрокси-метил)метиламмония, а также ионные жидкости протонированных аминов на основе биологически активных карбоновых кислот могут использоваться в качестве буферов при радиоактивном мечении изотопа галлия 68 (⁶⁸Ga) [8]. Доказано, что соли четвертичного аммония также можно использовать в сельском хозяйстве. Гербицидные свойства четвертичных аммониевых солей, синтезированных на основе алахлора и ацетохлора, изучены в тепличных условиях и показали высокую активность [9]. Проведены полевые испытания синтезированной соли против широколиственных сорняков, по результатам которых рекомендовано использовать данную соль в качестве гербицида.

По анализу литературных данных о реакциях карбоновых кислот с аминами, синтезе, строении и практическом значении протонированных солей аммония, химиками мира проведено множество исследований. Результаты исследований показывают, что большинство солей легко образуют кристаллы, в связи с чем с помощью рентгеноструктурного анализа можно составить четкое представление об их строении, а многие из этих соединений можно исполь-зовать в медицине, фармацевтике, сельском хозяйстве и различных областях химической промышленности. Однако большая часть исследований посвящена изучению солей алифатических, третичных, гетероциклических аминов, а проведение исследований с аминами, содержащими первичные, вторичные, циклоалкильные группы и ароматические кольца, может принести науке новую и важную информацию.

Настоящая работа посвящена синтезу четвертичных аммониевых солей п-толуидина с гликолевой, дигликолевой, салициловой и пиколиновой кислотами, и с учетом хорошей растворимости практически всех протонированных солей аммония, проведено сравнение выхода их.

Результаты и обсуждение

Синтез четвертичных аммониевых солей

Для экспериментов были выбраны п-толуидин, гликоль, дигликоль, салициловая, пиколиновая кислоты. Тот факт, что большая часть исходных веществ находится в твёрдом состоянии, проводились в присутствии растворителей, в качестве которых использовали этилацетат, ацетон и этиловый спирт.

Кислоту и амин растворяли отдельно и смешивали при комнатной температуре. Поскольку никаких внешних изменений в этом процессе не наблюдалось, реакционную смесь оставляли в открытой емкости при комнатной температуре на 4-5 дней до полного испарения растворителя. В этом процессе образуются четвертичные аммониевые соли п-толуидина с кислотами по следующей схеме.

Известно, что в дикарбоновых кислотах первая и вторая константы диссо-циации отличаются друг от друга, и соответственно карбоксильные группы раз-личаются по своей способности вступать в реакцию. Как и в случае со всеми дикарбоновыми кислотами, важно изучить и сравнить активность обеих карбоксильных групп дигликолевой кислоты. Поэтому реакции с дигликолевой кислотой проводили в мольных соотношениях реагентов 1:1 и 1:2 и сравнивали результаты. Реакция дигликолевой кислоты с п-толуидином в мольном соотно-шении 1:1 при комнатной температуре дает продукты в соответствии со сле-дующим уравнением реакции:

Быстрое осаждение продуктов реакции является первым признаком того, что реакция состоялась. Но как упоминалось выше, дигликолевая кислота имеет две карбоксильные группы, и необходимо было изучить их активность в реакциях. Для этого был использован следующий эксперимент: осадок соли отделяли фильтрованием, растворитель разделяли на две части, в одну добавляли дигликолевую кислоту, а в другую - амин. Тот факт, что в чашке с дигликолевой кислотой не наблюдалось внешних изменений, свидетельствует об отсутствии амина в растворе и о том, что он полностью прореагировал с исходной аминокислотой. В стакане с амином осадок образовывался медленно, и при отделении осадка, изучении его физических свойств и структуры и сравнении с исходными экспериментальными продуктами, результаты не были однородными. Напротив, было обнаружено, что моноаммониевая соль, образо-вавшаяся за счет одной карбоксильной группы на начальном этапе, на следую-щей стадии превращалась в диаммонийную соль.

В результате проведенных исследований стало известно, что реакция дигликолевой кислоты с п-толуидином в мольном соотношении 1:1 приводит к образованию продуктов за счет одной карбоксильной группы. В продолжение исследований в следующих экспериментах были проведены реакции диглико-левой кислоты с п-толуидином в мольном соотношении 1:2.

Сначала дигликолевую кислоту и амины растворяли в полярном органи-ческом растворителе в отдельных емкостях в мольном соотношении 1:2 и сме-шивали. При этом быстро выпадал осадок. При выделении и изучении осадка было обнаружено, что реакция протекает с единственной карбоксильной группой. Кроме того, когда дигликолевую кислоту добавляли к части реакционного растворителя, отделенного от осадка, наблюдалось образование еще одного осадка. Из этих результатов можно сделать вывод, что независимо от мольного соотношения реагентов одна карбоксильная группа реагирует при комнатной температуре. Это можно объяснить различием первой и второй констант диссоциации кислоты и различием в реакционной активности карбоксильных групп.

Дальнейшие эксперименты были проведены с целью получения солей ди-аммония. Дигликолевую кислоту и амин в мольном соотношении 1:2 раство-ряли и смешивали в этаноле в отдельных емкостях и добавляли этанол при перемешивании до полного растворения образовавшегося осадка. Реакционную смесь оставляли в открытом стакане при комнатной температуре на 4-6 дней до полного испарения этанола. Когда этанол испарился, и реакционная смесь достигла определенной консистенции, на дне и стенках сосуда образовались кристаллы.

Результаты реакций синтеза п-толуидина с кислотами и солями аммония представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Результат реакции получения аммониевой соли п-толуидина

При выделении и изучении продуктов реакции, полученных в этих условиях, было показано, что обе карбоксильные группы участвуют в протони-ровании аминов, то есть, образуются соли диаммония.

Из результатов таблицы видно, что п-толуидин реагирует с кислотами в мольном соотношении 1:1 в этаноле при комнатной температуре с образо-ванием протонированных солей аммония с высокими выходами. В присутствии этилацетата и ацетона он, благодаря своей высокой основности по сравнению с изомерами п-толуидина, образует с кислотами соответствующие соли. Реакции с другими аминами в присутствии этилацетата и ацетона продуктов не дали. Учитывая, что все эксперименты проводились в одинаковых условиях, эти результаты свидетельствуют о влиянии растворителя на ход реакций. Поэтому при протонировании ароматических аминов с относительно высокой основ-ностью независимо от природы растворителя образуются соответствующие соли даже в присутствии апротонных растворителей, но выход продукта ниже.

Получение аммонийных солей диаммония и пиколиновой кислоты осуществлялось в присутствии протонного растворителя этанола, и эти продукты не удалось получить реакциями с апротонными растворителями - этилацетатом и ацетоном. Эти результаты свидетельствуют о том, что активность второй карбоксильной группы в моноаммониевых солях, образую-щихся на первой стадии с дигликолевой кислотой, и активность карбоксильной группы пиколиновой кислоты невысока, а ход процесса протонирования с ней зависит от природы растворителя, и процесс реакции протекает лучше в протонированных растворителях. В результате экспериментов стало ясно, что важную роль в кислотно-аминной реакции играют подвижные атомы водорода растворителя. Анализируя полученные результаты, роль протонного растворителя в образовании солей ариламмония была показана следующим образом.

Согласно предложенной схеме реакции, при протонировании аромати-ческих аминов с образованием четвертичных аммониевых солей спирт связыва-ется с водородом гидроксильной группы путем сольватации депротонирован-ного карбоксилат-аниона. Он сольватирует протонированный катион аммония с неподеленной парой электронов атома кислорода гидроксильной группы. Это способствует образованию солей. Поэтому сольватирующее свойство раство-рителя становится важным в промежуточном состоянии реакции.

Молекулярная структура продуктов изучена и подтверждена методами ИК- и ПМР ¹Н, рентгеноструктурной спектроскопии (результаты анализа представлены в экспериментальной части).

Экспериментальная часть

ИК спектры синтезированных соединений получены на спектрометре Perkin-Elmer IQ-Fure Sistema 2000 на таблетках KBr, спектр ¹H ПМР на приборе Unity -400 (рабочая частота 400 МГс, внутренний стандарт GMDS, d-шкала) (CD₃) ₂ ТАК, раствор

4-Метилфениламмония-2-гидроксиацетат (1)

А). Раствор 0,57 г (0,0075 моль) гликолевой кислоты в 7 мл этанола и 0,8 г (0,0075 моль) п-толуидина в 7 мл этанола помещали в стакан емкостью 50 мл, перемешивали и оставляли на 4 дня при комнатной температуре в открытом стакане. После полного испарения растворителя оставшиеся на дне сосуда бледно-желтые кристаллы, промывали деканом и сушили в хлоркальциевом эк-сикаторе. Получили 1,2878 г (94%) соединения 4. Температура плавления 85-87°С. ИК спектр (KBr, см^-1): 2922, 2596 (⁺NH₃), 2111 (⁺NH₃ ), δ 1650 (⁺NH₃), 1603 (COO^-), 1319 (COO^-), 3204 (OH). ¹Н Спектр ПМР (400 МГц, CCl₄+ДМСО-d₆, δ, м.у., J/Гц):6.75 (2H, д, J= 8.3, Н-3,5), 6.36 (2H, д, J= 8.9, Н-2,6), 5.39 (3H, кс, NH₃), 3.55 (2Н, с, СН₂), 2.14 (3Н, с, СН₃).

4-Метилфениламмония-2-(карбоксиметокси)ацетат (2)

2,386 г (99%) соединения 2 получали реакцией 1,34 г (0,01 моль) дигликолевой кислоты и 1,07 г (0,01 моль) п-толуидина по методу А, описанному выше. Температура плавления 154-156°С. ИК спектр (KBr, см^-1): 2928, 2625 (⁺NH₃), 2101 (⁺NH₃), δ 1736 (⁺NH₃), 1620 (COO^-), 1375(COO^-), 3455 (OH), 1043 (CO), 1288 (CN).

4-метилфениламмония-2,2'-оксидиацетат (3)

Б). Раствор 1,34 г (0,01 моля) дигликолевой кислоты в 10 мл этанола и раствор 2,14 г (0,02 моля) п-толуидина в 10 мл этанола помещали в стакан емкостью 50 мл и перемешивали. Реакционная смесь быстро мутнела и выпада-ли кристаллы соли. Осадок растворяли, добавляя в стакан еще 10 мл этанола, и реакционную смесь оставляли в открытом стакане при комнатной температуре на 4 дня. Кристаллы соли, образовавшиеся на дне сосуда при выпаривании растворителя, отделяли, промывали деканом и сушили. Получили 3,3756 г (91%) вещества 3. Температура плавления 165-167°С. ИК спектр (KBr, см^-1): 2928, 2661 (⁺NH₃), 2200 (⁺NH₃), δ 1681 (⁺NH₃), 1611 (COO^-), 1400 (COO^-), 1054 (С-О), 1255 (CN).

4-Метилфениламмоний-2-гидроксибензоат (4)

Взаимодействием 0,69 г (0,005 моль) салициловой кислоты и 0,535 г (0,005 моль) п-толуидина по методу А, описанному выше, было получено 1,1637 г (95%) соединения 4. Температура плавления 76-78°С. ИК спектр (KBr, см^-1): 2862, 2594 (⁺NH3), 2146 (⁺NH3), d 1632 (⁺NH3), 1599 (COO^-), 1383 (COO^-), 3439 (OН).

4-Метилфениламмоний-пиколинат (5)

0,954 г (95%) соединения 5 получали реакцией 0,615 г (0,005 моль) пиколиновой кислоты и 0,535 г (0,005 моль) п-толуидина по методу А, описанному выше. Температура плавления 105^оС. ИК-спектр (KBr, см^-1): 2890, 2570 (⁺NH₃), 2080 (⁺NH₃), δ 1560 (⁺NH₃), 1580 (СОО⁻), 1380 (COO^-).

Для рентгеноструктурного анализа пиколината п-толуидиния его кристалл выращивали в абсолютном этиловом спирте при комнатной температуре. Были получены ромбические кристаллы и определены следующие кристаллографи-ческие константы: P21/c (no. 14), a = 6.6026(10) Å, b = 8.9884(15) Å, c = 21.494(4) Å, β = 90°, V = 1275.6(4) Å3, Z = 4, T = 298.15 K, μ(CuKα) = 0.669 mm-1,Dcalc = 1.199 g/cm3, 2874 reflections measured (10.668° ≤ 20 ≤ 152.086°), 2030 unique (Rint = 0.0254, Rsigma = 0.0424).

Пространственная и кристаллическая структура пиколината п-толуидиния показана на рисунках 1 и 2 ниже:

Рисунок 1. Пространственная структура пиколината п-толуидиния

Рисунок 2. Кристаллическая структура пиколината п-толуидиния

Вывод. Реакции п-толуидина с высокоактивными кислотами с образова-нием четвертичных аммониевых солей не зависят от природы растворителя и образуют соответствующие соли даже в апротонных растворителях. В протон-ных растворителях протекают солеобразующие реакции с кислотами, у которых активность карбоксильной группы кислоты мала.

Список литературы:

1. Yoshida T., Kawamura S., Nakata K. Chemoselective N-acetylation of primary aliphatic amines promoted by pivalic or acetic acid using ethyl acetate as an acetyl donor. //Tetrahedron Letters, 2017. 58(12), 1181–1184.
2. Lamar A. A., Liebeskind L. S. Carboxyl activation via silylthioesterification: one-pot, two-step amidation of carboxylic acids catalyzed by non-metal ammonium salts. //Tetrahedron Letters, 2015. 56(44), 6034–6037.
3. Mokhov V. M., Popov Y. V., Budko I. I. Colloid and nano-sized catalysts in organic synthesis: X. Synthesis of carboxamides by direct amidation of carboxylic acids and transamidation catalyzed by colloid copper. //Russian Journal of General Chemistry, 2015. 85(4), 820–826.
4. Charville H., Jackson D. A., Hodges G., Whiting A., Wilson, M. R. The Uncatalyzed Direct Amide Formation Reaction - Mechanism Studies and the Key Role of Carboxylic Acid H-Bonding. //European Journal of Organic Chemistry, 2011. (30), 5981–5990.
5. Shaiwale M., Ballabh A. Hydrogen bonded network of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid (CBD) salts: Effect of amine backbone on supramolecular assembly. Journal of Molecular Structure, 2021.
6. Kondratenko Yu.A., Kochina Т.А., Fundamensky V.S., Vlasov Yu.G. Triethanolammonium Salts of Biologically Active Carboxylic Acids // Russian Journal of General Chemistry. 2015, Vol. 85, № 12. -Р. 2710-2714
7. Ellingson B.M. et al. pH-weighted molecular MRI in human traumatic brain injury (TBI) using amine proton chemical exchange saturation transfer echoplanar imaging (CEST EPI) // NeuroImage: Clinical 22 (2019) 101736. https://doi.org/10.1016/j.nicl.2019.101736.
8. Antuganov D. et al. Evaluation of Protic Ionic Liquids Based on Triethanolammonium and Tris(hydroxymethyl) methylammonium Salts as Buffers for ⁶⁸Ga-Radiolabelling of PSMA-HBED-CC // Medicinal Chemistry & Drug Discovery. Chemistry Select Communications 2019, 4. -P. 12524-12527.
9. Wu Q., Liu Ch., Yang J., Guan A., Ma H. Design, synthesis, and herbicidal activity of novel quaternary ammonium salt derivatives // Pesticide Biochemistry and Physiology. 2017, 143. -Р. 246-251.